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Terapie geniche

"La promessa della terapia genica è quella di affrontare la causa fondamentale di una malattia. Ma è ancora agli inizi. C'è ancora tantissimo spazio per l'innovazione. Non ci si può affidare alla tecnologia del passato: bisogna innovare costantemente." — Rachel McMinn, PhD — Amministratrice delegata e fondatrice di Neurogene

Le terapie geniche sono approcci terapeutici che modificano il funzionamento di un gene, agendo così sulla causa alla radice delle malattie genetiche. Esistono diversi tipi di terapia genica.

Sostituzione genica

Questo approccio consiste nell'introdurre nell'organismo una versione funzionante del gene CASK per compensare quella difettosa. 👉 È un po' come aggiungere un nuovo manuale di istruzioni quando quello originale è danneggiato.

La terapia genica sostitutiva sarà efficace per i disturbi CASK?

La terapia genica è stata approvata con successo per alcune malattie genetiche, tra cui disturbi neurologici quali l’atrofia muscolare spinale (SMA) e il deficit di AADC. Tuttavia, la terapia genica non rappresenta necessariamente una soluzione universale per ogni tipo di mutazione del gene CASK.

Per i bambini con varianti del gene CASK che comportano una produzione minima o nulla di proteina CASK funzionale, sostituire la funzione mancante potrebbe rappresentare una strategia terapeutica logica. Tuttavia, alcune mutazioni del gene CASK — in particolare quelle missenso — fanno sì che le cellule producano una proteina CASK che può essere parzialmente funzionale o presentare un comportamento alterato. Mutazioni diverse possono interessare regioni e funzioni diverse della proteina CASK.

L'aggiunta di un'altra copia di CASK sarà sufficiente a risolvere il problema di fondo per ogni mutazione? Non lo sappiamo ancora.

Analogamente, le variazioni nel numero di copie del gene CASK, le varianti a mosaico e altre mutazioni possono avere meccanismi biologici diversi. Un trattamento che aumenti la produzione di CASK potrebbe non essere necessariamente appropriato nei casi in cui il problema di fondo sia legato a una proteina alterata o a un dosaggio genico anomalo.

Affinché la terapia genica abbia esito positivo, dobbiamo inoltre stabilire il livello adeguato di espressione del gene CASK, somministrare la terapia in modo sicuro alle cellule interessate in tutto il cervello e comprendere i rischi associati al metodo di somministrazione e alla risposta immunitaria.

Esistono inoltre importanti aspetti relativi alla sicurezza da tenere in considerazione in qualsiasi terapia genica sperimentale.

Ciò non significa che la terapia genica non possa funzionare nel caso della CASK: alla fine potrebbe rivelarsi un trattamento importante per alcuni bambini. Tuttavia, non possiamo dare per scontato che un unico approccio funzioni altrettanto bene per ogni mutazione del gene CASK.

Riattivazione del cromosoma X

Le ragazze possiedono una copia “di riserva” del gene CASK che è inattiva. Questo approccio mira a riattivare quella copia sana. 👉 È come riattivare l’alimentazione di un sistema di riserva che era stato spento. Si tratta di un approccio molto naturale, poiché utilizza il gene naturale dell’organismo ed evita l’aggiunta di nuovo DNA. Potrebbe inoltre preservare la regolazione naturale. Questa ricerca è ancora in una fase iniziale e non è mai stata autorizzata.

Will it work for CASK disorders?

La riattivazione del gene CASK potrebbe rappresentare un approccio terapeutico promettente, in particolare per le donne, che possiedono una seconda copia del gene CASK sul loro cromosoma X inattivo. Gli uomini hanno un solo cromosoma X e quindi non dispongono di una seconda copia del gene CASK da riattivare.

Studi preliminari hanno dimostrato che è possibile riattivare il gene CASK silenziato nelle cellule umane, e siamo in attesa di ulteriori ricerche su modelli murini.

Come nel caso di altri potenziali trattamenti basati sul CASK, tuttavia, la riattivazione potrebbe non essere indicata per tutte le mutazioni del CASK. La sua efficacia dipenderà dall’effetto della mutazione sottostante e dal fatto che il ripristino dell’espressione del gene inattivo riesca a superare la conseguente disfunzione del CASK.

Un potenziale vantaggio della riattivazione è che essa attiva il gene CASK proprio del paziente anziché introdurne una copia artificiale. Ciò potrebbe consentire alla cellula di avvalersi dei propri meccanismi regolatori naturali per controllare quando e in che quantità viene prodotta la proteina CASK, anche se ciò dovrà essere dimostrato sperimentalmente.

Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire quali mutazioni del gene CASK e quali pazienti potrebbero trarre beneficio da questo approccio.

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Modifica della base

Questa tecnica corregge minuscoli errori ortografici nel DNA. 👉 È come correggere un singolo errore di battitura in un lungo documento. È molto precisa; non viene aggiunto DNA in eccesso (riducendo così i rischi). La somministrazione al cervello rimane però una sfida ed è ancora in fase sperimentale.

Will it work for CASK disorders?

L'editing delle basi è progettato per correggere specifiche mutazioni del DNA che riguardano una singola lettera. Gli editor di basi attualmente più diffusi sono in grado di apportare modifiche quali:

C → T (o G → A)
A → G (o T → C)

Ciò significa che potrebbe potenzialmente correggere alcune mutazioni missenso del gene CASK, ma non tutte. Altri tipi di alterazioni del DNA — tra cui delezioni più estese, duplicazioni, inserzioni e molte altre mutazioni puntiformi — non possono attualmente essere corretti utilizzando questi editor di basi standard.

La correzione delle basi potrebbe quindi rappresentare un'opzione interessante per alcune mutazioni missenso del gene CASK, ma non costituirà un trattamento universale per la comunità dei pazienti affetti da CASK.

Montaggio avanzato

Una versione più avanzata dell'editing genetico in grado di correggere una gamma più ampia di errori nel DNA. 👉 È come utilizzare la funzione "trova e sostituisci" per correggere intere sezioni di testo. È molto flessibile e consente di correggere mutazioni più complesse, ma è ancora in una fase iniziale di sviluppo e la sua applicazione sembra complessa.

Will it work for CASK disorders?

In teoria potrebbe funzionare per tutti i tipi di mutazioni CASK. Tuttavia, è ancora in fase di sviluppo e richiede ancora molto lavoro prima di poter arrivare alla fase di sperimentazione clinica sull’uomo.

Modifica dell'RNA

Anziché modificare il DNA, questo metodo corregge il messaggio che esso invia per la sintesi della proteina. 👉 È come correggere una fotocopia delle istruzioni che verranno utilizzate per realizzare il prodotto, anziché il documento originale conservato nell’archivio. Potenzialmente molto più sicuro che intervenire sul DNA, ma l’effetto è temporaneo, quindi potrebbe essere necessario ripetere il trattamento.

Will it work for CASK disorders?

Funzionerebbe solo per alcune mutazioni specifiche e presenta delle difficoltà di somministrazione (farlo arrivare nelle cellule giuste). È in una fase molto iniziale di sviluppo.

Trans-splicing dell'RNA

Sostituisce le parti difettose del messaggio genico (l’RNA) con sezioni sane. 👉 È come tagliare un paragrafo danneggiato e inserirne una versione corretta. Come l’RNA editing, evita modifiche permanenti al gene, ma presenta gli stessi svantaggi. È ancora in una fase molto iniziale.

Will it work for CASK disorders?

Un approccio ingegnoso, ma difficile da applicare alle malattie causate da mutazioni del gene CASK. Le mutazioni del gene CASK sono distribuite su tutto il gene, quindi sarebbe necessario sviluppare terapie multiple. Funziona meglio per le malattie ereditarie in cui molti pazienti presentano la stessa mutazione (ad esempio, l’anemia falciforme).

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