Onderzoek

Gentherapieën

"Het veelbelovende aan gentherapie is dat deze de fundamentele oorzaak van een ziekte aanpakt. Maar de technologie bevindt zich nog in een vroeg stadium. Er zijn nog zoveel innovatiemogelijkheden die nog niet zijn benut. Je kunt niet vertrouwen op de technologie van vroeger — je moet voortdurend blijven innoveren." — Rachel McMinn, PhD — CEO en oprichter van Neurogene

Gentherapieën zijn therapeutische benaderingen die de werking van een gen veranderen, waardoor de onderliggende oorzaak van genetische ziekten wordt aangepakt. Er bestaan verschillende soorten gentherapie.

Generatievervanging

Bij deze aanpak wordt een werkende versie van het CASK-gen in het lichaam ingebracht om het defecte gen te compenseren. 👉 Je kunt het vergelijken met het toevoegen van een nieuwe handleiding wanneer de originele beschadigd is.

Zal genvervanging effectief zijn bij CASK-aandoeningen?

Voor sommige genetische aandoeningen, waaronder neurologische aandoeningen zoals spinale musculaire atrofie (SMA) en AADC-deficiëntie, is genvervanging met succes goedgekeurd. Genvervanging is echter niet per se een universele oplossing voor elk type CASK-mutatie.

Voor kinderen met CASK-varianten die leiden tot weinig of geen functioneel CASK-eiwit, kan het vervangen van de ontbrekende functie een logische therapeutische strategie zijn. Maar bij sommige CASK-mutaties — met name missense-mutaties — produceren de cellen nog steeds CASK-eiwit dat mogelijk gedeeltelijk functioneel is of waarvan het gedrag is veranderd. Verschillende mutaties kunnen verschillende regio’s en functies van het CASK-eiwit beïnvloeden.

Zal het simpelweg toevoegen van nog een exemplaar van CASK het onderliggende probleem bij elke mutatie verhelpen? Dat weten we nog niet.

Evenzo kunnen veranderingen in het kopieaantal van CASK, mozaïekvarianten en andere mutaties verschillende biologische mechanismen hebben. Een behandeling die de CASK-productie verhoogt, is niet noodzakelijkerwijs geschikt wanneer het onderliggende probleem te maken heeft met een veranderd eiwit of een afwijkende gendosering.

Om genvervanging tot een succes te maken, moeten we ook het juiste expressieniveau van CASK vaststellen, de therapie op een veilige manier naar de betreffende cellen in de hersenen brengen en inzicht krijgen in de risico’s die gepaard gaan met de toedieningsmethode en de immuunrespons.

Bij elke experimentele gentherapie spelen ook belangrijke veiligheidsoverwegingen een rol.

Dit betekent niet dat genvervanging bij CASK niet zal werken — het kan uiteindelijk voor sommige kinderen een belangrijke behandeling blijken te zijn. Maar we kunnen er niet zomaar van uitgaan dat één aanpak bij elke CASK-mutatie even goed zal werken.

Reactivering van het X-chromosoom

Meisjes hebben een „reserve“-kopie van het CASK-gen die is uitgeschakeld. Deze aanpak probeert die gezonde kopie weer in te schakelen. 👉 Het is alsof je de stroom weer inschakelt naar een reservesysteem dat was uitgeschakeld. Een zeer natuurlijke aanpak, aangezien er gebruik wordt gemaakt van het natuurlijke gen van het lichaam en er geen nieuw DNA wordt toegevoegd. Het kan ook de natuurlijke regulering in stand houden. Dit onderzoek bevindt zich nog in een vroeg stadium en er is nog nooit een vergunning voor verleend.

Will it work for CASK disorders?

Het opnieuw activeren van CASK zou een veelbelovende therapeutische aanpak kunnen zijn, met name voor vrouwen die een tweede kopie van het CASK-gen op hun inactieve X-chromosoom hebben. Mannen hebben slechts één X-chromosoom en beschikken daarom niet over een tweede CASK-kopie die kan worden gereactiveerd.

Uit eerder onderzoek is gebleken dat het mogelijk is om het uitgeschakelde CASK-gen in menselijke cellen weer te activeren, en we kijken uit naar verder onderzoek in muismodellen.

Net als bij andere mogelijke CASK-behandelingen is reactivering echter mogelijk niet voor elke CASK-mutatie geschikt. De effectiviteit hangt af van de werking van de onderliggende mutatie en van de vraag of het herstellen van de expressie van het inactieve gen de daaruit voortvloeiende CASK-disfunctie kan verhelpen.

Een mogelijk voordeel van reactivering is dat hierbij het eigen CASK-gen van de patiënt wordt geactiveerd in plaats van dat er een kunstmatige kopie wordt ingebracht. Hierdoor zou de cel mogelijk haar natuurlijke reguleringsmechanismen kunnen gebruiken om te bepalen wanneer en in welke hoeveelheid het CASK-eiwit wordt aangemaakt, hoewel dit nog experimenteel moet worden aangetoond.

Er is verder onderzoek nodig om vast te stellen welke CASK-mutaties en welke patiënten baat zouden kunnen hebben bij deze aanpak.

Lees meer over onze teams die zich bezighouden met gentherapieën →

Basisbewerking

Deze techniek corrigeert minuscule spelfouten in het DNA. 👉 Vergelijk het met het corrigeren van één typefout in een lang document. Zeer nauwkeurig; er wordt geen extra DNA toegevoegd (wat het risico vermindert). Het toedienen aan de hersenen blijft een uitdaging en de techniek bevindt zich nog in de experimentele fase.

Will it work for CASK disorders?

Base-editing is bedoeld om specifieke veranderingen in één enkele DNA-letter te corrigeren. De momenteel gangbare base-editors kunnen onder meer de volgende veranderingen aanbrengen:

C → T (van G → A)
A → G (van T → C)

Dit betekent dat hiermee mogelijk sommige missense-mutaties in CASK kunnen worden gecorrigeerd, maar niet alle. Andere soorten DNA-veranderingen — waaronder grotere deleties, duplicaties, inserties en vele andere puntmutaties — kunnen momenteel niet worden gecorrigeerd met behulp van deze standaard-base-editors.

Base-editing zou daarom voor sommige missense-mutaties in het CASK-gen een veelbelovende optie kunnen zijn, maar het zal geen universele behandeling zijn voor de CASK-gemeenschap.

Prime-bewerking

Een geavanceerdere vorm van genbewerking waarmee een breder scala aan DNA-fouten kan worden gecorrigeerd. 👉 Vergelijk het met de functie ‘zoeken en vervangen’ om hele tekstgedeelten te corrigeren. Zeer flexibel en in staat om complexere mutaties te corrigeren, maar bevindt zich nog in een vroeg ontwikkelingsstadium en lijkt moeilijk uitvoerbaar.

Will it work for CASK disorders?

In theorie zou het bij alle soorten CASK-mutaties kunnen werken. Het bevindt zich echter nog in de ontwikkelingsfase en er is nog veel werk nodig voordat het tot klinische proeven bij mensen kan komen.

RNA-bewerking

In plaats van het DNA te veranderen, wordt hiermee de instructie aangepast die het DNA verstuurt om het eiwit aan te maken. 👉 Het is alsof je een kopie corrigeert van de instructies die worden gebruikt om het product te maken, in plaats van het originele document dat in de bibliotheek is opgeborgen. Dit is mogelijk veel veiliger dan het knoeien met DNA, maar het effect is tijdelijk, dus de behandeling moet mogelijk worden herhaald.

Will it work for CASK disorders?

Zou alleen bij bepaalde specifieke mutaties werken en brengt uitdagingen op het gebied van toediening met zich mee (het in de juiste cellen krijgen). Bevindt zich nog in een zeer vroeg ontwikkelingsstadium.

RNA-trans-splicing

Vervangt defecte delen van het genbericht (het RNA) door gezonde delen. 👉 Alsof je een beschadigde alinea wegknipt en een correcte versie invoegt. Net als bij RNA-bewerking worden hiermee geen permanente genveranderingen aangebracht, maar het heeft wel dezelfde nadelen. Bevindt zich nog in een zeer vroeg stadium.

Will it work for CASK disorders?

Een slimme aanpak, maar lastig bij CASK-aandoeningen. CASK-mutaties komen verspreid over het gen voor, waardoor er meerdere therapieën zouden moeten worden ontwikkeld. Dit werkt het beste bij erfelijke aandoeningen waarbij veel patiënten dezelfde mutatie hebben (bijvoorbeeld sikkelcelanemie).

Gerelateerd

CURE CASK Onderzoek naar CASK