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Thérapies géniques

« La thérapie génique a pour atout de s'attaquer à la cause profonde d'une maladie. Mais elle n'en est encore qu'à ses débuts. Il reste encore tant d'innovations à mettre en œuvre. On ne peut pas se contenter des technologies d'hier : il faut sans cesse innover. » — Rachel McMinn, docteure — PDG et fondatrice de Neurogene

Les thérapies géniques sont des approches thérapeutiques qui modifient le fonctionnement d'un gène, ciblant ainsi la cause profonde des maladies génétiques. Il existe plusieurs types de thérapies géniques.

Remplacement de gènes

Cette approche consiste à introduire dans l'organisme une version fonctionnelle du gène CASK afin de compenser celle qui est défectueuse. 👉 C'est un peu comme si l'on ajoutait un nouveau mode d'emploi lorsque l'original est endommagé.

Le remplacement génique sera-t-il efficace pour les troubles liés au gène CASK ?

La thérapie génique a été autorisée avec succès pour certaines maladies génétiques, notamment des troubles neurologiques tels que l'amyotrophie spinale (AS) et le déficit en AADC. Cependant, la thérapie génique ne constitue pas nécessairement une solution universelle pour tous les types de mutations du gène CASK.

Pour les enfants présentant des variants du gène CASK qui entraînent une production faible, voire nulle, de protéine CASK fonctionnelle, le remplacement de la fonction perdue peut constituer une stratégie thérapeutique logique. Cependant, certaines mutations du gène CASK — en particulier les mutations faux-sens — font que les cellules produisent une protéine CASK qui peut être partiellement fonctionnelle ou présenter un comportement altéré. Différentes mutations peuvent affecter différentes régions et fonctions de la protéine CASK.

Le simple fait d'ajouter une autre copie de CASK permettra-t-il de résoudre le problème sous-jacent pour toutes les mutations ? Nous ne le savons pas encore.

De même, les variations du nombre de copies du gène CASK, les variants mosaïques et d'autres mutations peuvent reposer sur des mécanismes biologiques différents. Un traitement visant à augmenter la production de CASK n'est pas nécessairement adapté lorsque le problème sous-jacent est lié à une protéine altérée ou à un dosage génétique anormal.

Pour que le remplacement génique soit couronné de succès, nous devons également déterminer le niveau d'expression approprié du gène CASK, administrer le traitement en toute sécurité aux cellules cibles dans l'ensemble du cerveau, et comprendre les risques liés à la méthode d'administration et à la réponse immunitaire.

Toute thérapie génique expérimentale soulève également d'importantes questions de sécurité.

Cela ne signifie pas pour autant que la thérapie génique ne sera pas efficace dans le cas du CASK — elle pourrait en fin de compte constituer un traitement important pour certains enfants. Mais nous ne pouvons pas partir du principe qu’une seule et même approche fonctionnera aussi bien pour toutes les mutations du gène CASK.

Réactivation du chromosome X

Chez les femmes, il existe une copie « de secours » du gène CASK qui est désactivée. Cette approche vise à réactiver cette copie saine. 👉 C'est un peu comme remettre sous tension un système de secours qui avait été arrêté. Il s'agit d'une approche très naturelle, puisqu'elle utilise le gène naturel de l'organisme et évite d'ajouter de l'ADN étranger. Elle pourrait également permettre de préserver la régulation naturelle. Cette recherche en est encore à ses débuts et n'a jamais fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché.

Will it work for CASK disorders?

La réactivation du gène CASK pourrait constituer une approche thérapeutique prometteuse, en particulier pour les femmes, qui possèdent une deuxième copie du gène CASK sur leur chromosome X inactif. Les hommes ne possèdent qu'un seul chromosome X et ne disposent donc pas d'une deuxième copie du gène CASK à réactiver.

Des travaux antérieurs ont montré qu'il était possible de réactiver le gène CASK silençé dans des cellules humaines, et nous attendons les résultats de nouvelles recherches menées sur des modèles murins.

Toutefois, comme pour les autres traitements potentiels ciblant la protéine CASK, la réactivation pourrait ne pas convenir à toutes les mutations du gène CASK. Son efficacité dépendra de l'effet de la mutation sous-jacente et de la capacité à pallier le dysfonctionnement de CASK qui en résulte grâce à la restauration de l'expression du gène inactif.

L'un des avantages potentiels de la réactivation réside dans le fait qu'elle active le gène CASK propre au patient plutôt que d'introduire une copie artificielle. Cela pourrait permettre à la cellule d'utiliser ses mécanismes de régulation naturels pour contrôler le moment et la quantité de protéine CASK produite, bien que cela doive encore être démontré expérimentalement.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quelles mutations du gène CASK et quels patients pourraient bénéficier de cette approche.

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Édition des bases

Cette technique permet de corriger de minuscules erreurs d'orthographe dans l'ADN. 👉 C'est un peu comme corriger une seule faute de frappe dans un long document. Elle est très précise ; aucun ADN supplémentaire n'est ajouté (ce qui réduit les risques). L'administration au cerveau reste toutefois un défi et cette technique est encore au stade expérimental.

Will it work for CASK disorders?

L'édition de bases vise à corriger des modifications spécifiques d'une seule lettre dans l'ADN. Les éditeurs de bases couramment utilisés aujourd'hui permettent d'effectuer des modifications telles que :

C → T (ou G → A)
A → G (ou T → C)

Cela signifie qu’il pourrait potentiellement corriger certaines mutations faux-sens du gène CASK, mais pas toutes. D’autres types de modifications de l’ADN — notamment les délétions, les duplications et les insertions de grande ampleur, ainsi que de nombreuses autres mutations ponctuelles — ne peuvent actuellement pas être corrigés à l’aide de ces éditeurs de bases standard.

L'édition génétique pourrait donc constituer une option intéressante pour certaines mutations de type « missense » du gène CASK, mais elle ne constituera pas un traitement universel pour l'ensemble des personnes porteuses d'une mutation du gène CASK.

Édition Prime

Une version plus avancée de l'édition génétique, capable de corriger un plus large éventail d'erreurs d'ADN. 👉 C'est un peu comme utiliser la fonction « rechercher et remplacer » pour corriger des passages entiers de texte. Cette technique est très flexible et permet de corriger des mutations plus complexes, mais elle en est encore à un stade précoce de développement et sa mise en œuvre semble complexe.

Will it work for CASK disorders?

En théorie, cela pourrait fonctionner pour tous les types de mutations du gène CASK. Cependant, ce projet est encore en cours de développement et nécessite encore beaucoup de travail avant de pouvoir faire l'objet d'essais cliniques chez l'homme.

Édition de l'ARN

Au lieu de modifier l'ADN, cette méthode corrige le message qu'il transmet pour fabriquer la protéine. 👉 C'est un peu comme si l'on corrigeait une photocopie des instructions qui serviront à fabriquer le produit, plutôt que le document original conservé à la bibliothèque. Cette méthode est potentiellement beaucoup plus sûre que la modification de l'ADN, mais son effet est temporaire ; le traitement devra donc peut-être être répété.

Will it work for CASK disorders?

Cela ne fonctionnerait que pour certaines mutations spécifiques et pose des problèmes d'administration (il faudrait l'introduire dans les bonnes cellules). Le projet en est encore à un stade très précoce de développement.

Trans-épissage de l'ARN

Remplace les parties défectueuses du message génétique (l'ARN) par des sections saines. 👉 C'est comme si l'on supprimait un paragraphe endommagé pour insérer une version correcte. À l'instar de l'édition de l'ARN, cette technique évite les modifications génétiques permanentes, mais présente les mêmes inconvénients. Elle en est encore à ses tout débuts.

Will it work for CASK disorders?

Une approche ingénieuse, mais difficile à mettre en œuvre pour les troubles liés au gène CASK. Les mutations du gène CASK étant réparties sur l'ensemble du gène, il faudrait mettre au point plusieurs traitements. Cette approche est particulièrement efficace pour les maladies héréditaires dans lesquelles de nombreux patients présentent la même mutation (par exemple, la drépanocytose).

Thérapies géniques

Remplacement de gènes

Le remplacement génique sera-t-il efficace pour les troubles liés au gène CASK ?

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Édition des bases

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Édition Prime

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Édition de l'ARN

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Trans-épissage de l'ARN

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