Badania

Terapie genowe

„Potencjał terapii genowej polega na tym, że zajmuje się ona podstawową przyczyną choroby. Jednak technologia ta wciąż znajduje się na wczesnym etapie rozwoju. Przed nami jeszcze wiele możliwości innowacyjnych rozwiązań. Nie można polegać na technologii z przeszłości — trzeba nieustannie wprowadzać innowacje”. — dr Rachel McMinn — dyrektor generalna i założycielka firmy Neurogene

Terapie genowe to metody terapeutyczne, które zmieniają sposób działania genu, a tym samym zwalczają pierwotną przyczynę chorób genetycznych. Istnieje kilka różnych rodzajów terapii genowej.

Zastąpienie genu

Podejście to polega na wprowadzeniu do organizmu sprawnej wersji genu CASK, aby zrekompensować wadliwą wersję. 👉 Można to porównać do dodania nowej instrukcji obsługi, gdy oryginalna uległa zniszczeniu.

Czy terapia zastępcza genami okaże się skuteczna w przypadku zaburzeń związanych z genem CASK?

W przypadku niektórych chorób genetycznych, w tym zaburzeń neurologicznych, takich jak rdzeniowy zanik mięśni (SMA) i niedobór AADC, udało się uzyskać zezwolenie na stosowanie terapii zastępczej genów. Nie oznacza to jednak, że terapia zastępcza genów jest uniwersalnym rozwiązaniem dla każdego rodzaju mutacji genu CASK.

W przypadku dzieci z wariantami genu CASK, które powodują, że białko CASK jest mało funkcjonalne lub w ogóle nie pełni swojej funkcji, logicznym podejściem terapeutycznym może być zastąpienie utraconej funkcji. Jednak niektóre mutacje genu CASK — zwłaszcza mutacje missense — powodują, że komórki wytwarzają białko CASK, które może być częściowo funkcjonalne lub wykazywać zmienione właściwości. Różne mutacje mogą wpływać na różne regiony i funkcje białka CASK.

Czy samo dodanie kolejnej kopii CASK rozwiąże podstawowy problem w przypadku każdej mutacji? Na razie tego nie wiemy.

Podobnie zmiany liczby kopii genu CASK, warianty mozaikowe i inne mutacje mogą wynikać z różnych mechanizmów biologicznych. Terapia zwiększająca produkcję CASK niekoniecznie musi być odpowiednia w przypadkach, gdy podstawowym problemem jest zmieniona forma białka lub nieprawidłowa dawka genowa.

Aby terapia zastępcza genów zakończyła się sukcesem, musimy również ustalić odpowiedni poziom ekspresji genu CASK, bezpiecznie dostarczyć terapię do odpowiednich komórek w całym mózgu oraz zrozumieć zagrożenia związane ze sposobem podania i reakcją immunologiczną.

W przypadku każdej eksperymentalnej terapii genowej należy również uwzględnić istotne kwestie związane z bezpieczeństwem.

Nie oznacza to, że terapia zastępcza genów nie sprawdzi się w przypadku CASK — ostatecznie może ona okazać się ważną metodą leczenia dla niektórych dzieci. Nie możemy jednak zakładać, że jedno podejście będzie równie skuteczne w przypadku każdej mutacji genu CASK.

Reaktywacja chromosomu X

Dziewczęta posiadają „rezerwową” kopię genu CASK, która jest wyłączona. Metoda ta ma na celu ponowne uruchomienie tej zdrowej kopii. 👉 To tak, jakby ponownie włączyć zasilanie do systemu rezerwowego, który został wyłączony. Jest to bardzo naturalne podejście, ponieważ wykorzystuje naturalny gen organizmu i pozwala uniknąć wprowadzania nowego DNA. Może to również przyczynić się do zachowania naturalnej regulacji. Badania te są nadal na wczesnym etapie i nigdy nie uzyskały licencji.

Will it work for CASK disorders?

Reaktywacja genu CASK może stanowić obiecujące podejście terapeutyczne, zwłaszcza w przypadku kobiet, które posiadają drugą kopię genu CASK na swoim nieaktywnym chromosomie X. Mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, a zatem nie dysponują drugą kopią genu CASK, którą można by reaktywować.

Wcześniejsze badania wykazały, że możliwe jest ponowne aktywowanie wyciszonego genu CASK w komórkach ludzkich; czekamy na wyniki dalszych badań przeprowadzonych na modelach mysich.

Podobnie jak w przypadku innych potencjalnych metod leczenia opartych na CASK, reaktywacja może jednak nie być odpowiednia dla każdej mutacji genu CASK. Jej skuteczność będzie zależała od tego, jak działa dana mutacja, oraz od tego, czy przywrócenie ekspresji nieaktywnego genu pozwoli przezwyciężyć wynikającą z niej dysfunkcję CASK.

Jedną z potencjalnych zalet reaktywacji jest to, że polega ona na uruchomieniu własnego genu CASK pacjenta, a nie na wprowadzeniu sztucznej kopii. Mogłoby to potencjalnie umożliwić komórce wykorzystanie jej naturalnych mechanizmów regulacyjnych do kontrolowania, kiedy i w jakiej ilości wytwarzane jest białko CASK, choć należy to jeszcze wykazać eksperymentalnie.

Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, które mutacje w genie CASK oraz którzy pacjenci mogliby odnieść korzyści z tego podejścia.

Dowiedz się więcej o naszych zespołach zajmujących się terapiami genowymi →

Edycja bazy danych

Technika ta pozwala korygować drobne błędy w sekwencji DNA. 👉 To tak, jakby poprawić pojedynczą literówkę w długim dokumencie. Jest to metoda bardzo precyzyjna; nie dochodzi do dodania nadmiarowego DNA (co zmniejsza ryzyko). Dostarczenie leku do mózgu nadal stanowi wyzwanie, a technika ta ma wciąż charakter eksperymentalny.

Will it work for CASK disorders?

Edycja zasad ma na celu korygowanie konkretnych, pojedynczych zmian w sekwencji DNA. Obecnie powszechnie stosowane narzędzia do edycji zasad umożliwiają wprowadzanie takich zmian, jak:

C → T (lub G → A)
A → G (lub T → C)

Oznacza to, że technologia ta mogłaby potencjalnie skorygować niektóre mutacje missense w genie CASK, ale nie wszystkie. Inne rodzaje zmian w DNA — w tym większe delecje, duplikacje, insercje i wiele innych mutacji punktowych — nie mogą obecnie zostać skorygowane przy użyciu tych standardowych edytorów zasad.

Modyfikacja zasad mogłaby zatem stanowić obiecującą opcję w przypadku niektórych mutacji missense genu CASK, nie będzie jednak uniwersalną metodą leczenia dla całej grupy osób z mutacjami tego genu.

Edycja Prime

Bardziej zaawansowana metoda edycji genów, która pozwala naprawiać szerszy zakres błędów w DNA. 👉 To tak, jakby używać funkcji „znajdź i zamień” do poprawiania całych fragmentów tekstu. Jest to metoda bardzo elastyczna, umożliwiająca korygowanie bardziej złożonych mutacji, ale wciąż znajduje się na wczesnym etapie rozwoju, a jej wdrożenie wydaje się skomplikowane.

Will it work for CASK disorders?

Teoretycznie metoda ta mogłaby sprawdzić się w przypadku wszystkich rodzajów mutacji CASK. Jednak nadal znajduje się ona w fazie rozwoju i wymaga jeszcze wielu prac, zanim będzie można przystąpić do badań klinicznych z udziałem ludzi.

Edycja RNA

Zamiast zmieniać DNA, metoda ta koryguje informację, na podstawie której wytwarzane jest białko. 👉 To tak, jakby poprawiać kserokopię instrukcji, które posłużą do wytworzenia produktu, a nie sam oryginalny dokument przechowywany w bibliotece. Potencjalnie jest to znacznie bezpieczniejsze niż ingerowanie w DNA, ale efekt jest tymczasowy, więc leczenie może wymagać powtórzenia.

Will it work for CASK disorders?

Działałoby to tylko w przypadku niektórych konkretnych mutacji i wiązałoby się z trudnościami związanymi z dostarczeniem leku (wprowadzeniem go do odpowiednich komórek). Znajduje się na bardzo wczesnym etapie rozwoju.

RNA z trans-splicingiem

Zastępuje uszkodzone fragmenty informacji genowej (RNA) prawidłowymi fragmentami. 👉 To tak, jakby wyciąć uszkodzony akapit i wstawić jego poprawną wersję. Podobnie jak w przypadku edycji RNA, metoda ta pozwala uniknąć trwałych zmian w genach, ale wiąże się z tymi samymi wadami. Nadal znajduje się na bardzo wczesnym etapie rozwoju.

Will it work for CASK disorders?

To sprytne podejście, ale trudne do zastosowania w przypadku zaburzeń związanych z genem CASK. Mutacje w genie CASK występują w różnych jego fragmentach, więc konieczne byłoby opracowanie wielu różnych terapii. Najlepiej sprawdza się w przypadku chorób dziedzicznych, w których wielu pacjentów ma tę samą mutację (np. anemia sierpowata).

Powiązane

CURE CASK Badania nad CASK