Forschung

Gentherapien

„Das Versprechen der Gentherapie besteht darin, dass sie die eigentliche Ursache einer Krankheit bekämpft. Aber sie befindet sich noch in einem frühen Stadium. Es gibt noch so viel Innovationspotenzial, das ausgeschöpft werden kann. Man kann sich nicht auf die Technologie von gestern verlassen – man muss ständig innovativ sein.“ — Dr. Rachel McMinn — Geschäftsführerin und Gründerin von Neurogene

Gentherapien sind therapeutische Ansätze, die die Funktionsweise eines Gens verändern und somit die eigentliche Ursache genetisch bedingter Erkrankungen bekämpfen. Es gibt verschiedene Arten der Gentherapie.

Ersatzgenerator

Bei diesem Ansatz wird eine funktionsfähige Version des CASK-Gens in den Körper eingebracht, um das defekte Gen zu ersetzen. 👉 Man kann sich das so vorstellen, als würde man eine neue Gebrauchsanweisung hinzufügen, wenn die ursprüngliche beschädigt ist.

Wird die Genersatztherapie bei CASK-Erkrankungen wirken?

Der Gensatz wurde bereits für einige genetisch bedingte Erkrankungen erfolgreich zugelassen, darunter neurologische Erkrankungen wie die spinale Muskelatrophie (SMA) und der AADC-Mangel. Allerdings ist der Gensatz nicht unbedingt eine universelle Lösung für jede Art von CASK-Mutation.

Für Kinder mit CASK-Varianten, die zu einer zu geringen Menge oder gar keinem funktionsfähigen CASK-Protein führen, könnte der Ersatz der fehlenden Funktion eine logische therapeutische Strategie sein. Einige CASK-Mutationen – insbesondere Missense-Mutationen – führen jedoch dazu, dass die Zellen CASK-Protein produzieren, das möglicherweise teilweise funktionsfähig ist oder ein verändertes Verhalten aufweist. Verschiedene Mutationen können unterschiedliche Regionen und Funktionen des CASK-Proteins beeinträchtigen.

Wird das bloße Hinzufügen einer weiteren Kopie von CASK das zugrunde liegende Problem bei jeder Mutation beheben? Das wissen wir noch nicht.

Ebenso können Veränderungen der CASK-Kopienzahl, Mosaikvarianten und andere Mutationen unterschiedliche biologische Mechanismen haben. Eine Behandlung, die die CASK-Produktion erhöht, ist möglicherweise nicht unbedingt geeignet, wenn das zugrunde liegende Problem in einem veränderten Protein oder einer abnormalen Gendosis besteht.

Damit der Genaustausch erfolgreich verläuft, müssen wir außerdem das geeignete Ausmaß der CASK-Expression festlegen, die Therapie sicher an die relevanten Zellen im gesamten Gehirn verabreichen und die mit der Verabreichungsmethode und der Immunantwort verbundenen Risiken verstehen.

Bei jeder experimentellen Gentherapie sind zudem wichtige Sicherheitsaspekte zu beachten.

Das bedeutet nicht, dass der Genersatz bei CASK nicht funktionieren wird – möglicherweise wird er letztendlich für manche Kinder eine wichtige Behandlungsmethode sein. Wir können jedoch nicht davon ausgehen, dass ein einziger Ansatz bei jeder CASK-Mutation gleichermaßen gut funktioniert.

Reaktivierung des X-Chromosoms

Mädchen verfügen über eine „Ersatzkopie“ des CASK-Gens, die ausgeschaltet ist. Dieser Ansatz zielt darauf ab, diese gesunde Kopie wieder zu aktivieren. 👉 Das ist so, als würde man die Stromversorgung eines zuvor abgeschalteten Reservesystems wieder einschalten. Ein sehr natürlicher Ansatz, da er das körpereigene Gen nutzt und den Einbau neuer DNA vermeidet. Möglicherweise bleibt dadurch auch die natürliche Regulation erhalten. Diese Forschung befindet sich noch in einem frühen Stadium und wurde bisher noch nicht zugelassen.

Will it work for CASK disorders?

Die Reaktivierung von CASK könnte ein vielversprechender therapeutischer Ansatz sein, insbesondere für Frauen, die eine zweite Kopie des CASK-Gens auf ihrem inaktiven X-Chromosom besitzen. Männer haben nur ein X-Chromosom und verfügen daher nicht über eine zweite CASK-Kopie, die reaktiviert werden könnte.

Frühe Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass es möglich ist, das stillgelegte CASK-Gen in menschlichen Zellen wieder zu aktivieren, und wir warten nun auf weitere Forschungsergebnisse aus Mausmodellen.

Wie bei anderen potenziellen CASK-Therapien ist die Reaktivierung jedoch möglicherweise nicht für jede CASK-Mutation geeignet. Ihre Wirksamkeit hängt davon ab, wie sich die zugrunde liegende Mutation auswirkt und ob die Wiederherstellung der Expression des inaktiven Gens die daraus resultierende CASK-Funktionsstörung beheben kann.

Ein möglicher Vorteil der Reaktivierung besteht darin, dass dabei das körpereigene CASK-Gen des Patienten aktiviert wird, anstatt eine künstliche Kopie einzubringen. Dies könnte es der Zelle möglicherweise ermöglichen, mithilfe ihrer natürlichen Regulationsmechanismen zu steuern, wann und in welcher Menge CASK-Protein produziert wird, wenngleich dies noch experimentell nachgewiesen werden muss.

Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, bei welchen CASK-Mutationen und bei welchen Patienten dieser Ansatz von Nutzen sein könnte.

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Basenbearbeitung

Diese Technik korrigiert winzige Rechtschreibfehler in der DNA. 👉 Das ist so, als würde man einen einzelnen Tippfehler in einem langen Dokument korrigieren. Sehr präzise; es wird keine zusätzliche DNA hinzugefügt (was das Risiko verringert). Die Verabreichung ins Gehirn stellt nach wie vor eine Herausforderung dar und befindet sich noch im Versuchsstadium.

Will it work for CASK disorders?

Die Basenbearbeitung dient dazu, bestimmte Veränderungen einzelner DNA-Basen zu korrigieren. Mit den derzeit gängigen Werkzeugen zur Basenbearbeitung lassen sich unter anderem folgende Änderungen vornehmen:

C → T (oder G → A)
A → G (oder T → C)

Das bedeutet, dass damit möglicherweise einige CASK-Missense-Mutationen korrigiert werden könnten, jedoch nicht alle. Andere Arten von DNA-Veränderungen – darunter größere Deletionen, Duplikationen, Insertionen und viele andere Punktmutationen – lassen sich derzeit mit diesen Standard-Baseneditoren nicht korrigieren.

Die Basenbearbeitung könnte daher für einige CASK-Missense-Mutationen eine vielversprechende Option sein, wird jedoch keine universelle Behandlungsmethode für alle CASK-Betroffenen darstellen.

Prime-Bearbeitung

Eine weiterentwickelte Form der Genbearbeitung, mit der sich ein breiteres Spektrum an DNA-Fehlern beheben lässt. 👉 Das ist so, als würde man mit der Funktion „Suchen und Ersetzen“ ganze Textabschnitte korrigieren. Diese Methode ist sehr flexibel und kann komplexere Mutationen beheben, befindet sich jedoch noch in einem frühen Entwicklungsstadium und scheint in der Umsetzung aufwendig zu sein.

Will it work for CASK disorders?

Theoretisch könnte es bei allen Arten von CASK-Mutationen funktionieren. Es befindet sich jedoch noch in der Entwicklung und es ist noch viel Arbeit erforderlich, bevor es in klinische Studien am Menschen übergehen kann.

RNA-Bearbeitung

Anstatt die DNA zu verändern, wird hier die Botschaft korrigiert, die sie zur Herstellung des Proteins sendet. 👉 Das ist so, als würde man eine Fotokopie der Anweisungen korrigieren, die zur Herstellung des Produkts verwendet werden, anstatt das Originaldokument, das in der Bibliothek aufbewahrt wird. Dies ist potenziell viel sicherer als Eingriffe in die DNA, doch da die Wirkung nur vorübergehend ist, muss die Behandlung möglicherweise wiederholt werden.

Will it work for CASK disorders?

Würde nur bei bestimmten Mutationen wirken und ist mit Herausforderungen bei der Verabreichung verbunden (das Einbringen in die richtigen Zellen). Befindet sich noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium.

RNA-Trans-Spleißen

Ersetzt fehlerhafte Abschnitte der Genbotschaft (der RNA) durch fehlerfreie Abschnitte. 👉 Das ist so, als würde man einen beschädigten Absatz herausschneiden und eine korrekte Version einfügen. Ähnlich wie beim RNA-Editing werden dadurch dauerhafte Genveränderungen vermieden, allerdings sind damit dieselben Nachteile verbunden. Befindet sich noch in einem sehr frühen Stadium.

Will it work for CASK disorders?

Ein cleverer Ansatz, der sich jedoch bei CASK-Erkrankungen nur schwer umsetzen lässt. Da CASK-Mutationen über das gesamte Gen verteilt sind, müssten mehrere Therapien entwickelt werden. Am besten eignet sich dieser Ansatz für Erbkrankheiten, bei denen viele Patienten dieselbe Mutation aufweisen (z. B. Sichelzellenanämie).

Gentherapien

Ersatzgenerator

Wird die Genersatztherapie bei CASK-Erkrankungen wirken?

Reaktivierung des X-Chromosoms

Will it work for CASK disorders?

Basenbearbeitung

Will it work for CASK disorders?

Prime-Bearbeitung

Will it work for CASK disorders?

RNA-Bearbeitung

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RNA-Trans-Spleißen

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