Investigación

Terapias génicas

«La promesa de la terapia génica radica en que aborda la causa fundamental de una enfermedad. Pero aún se encuentra en una fase inicial. Queda mucho por hacer en materia de innovación. No se puede confiar en la tecnología del pasado; hay que innovar constantemente». — Rachel McMinn, doctora — Directora general y fundadora de Neurogene

Las terapias génicas son enfoques terapéuticos que modifican el funcionamiento de un gen, abordando así la causa fundamental de las enfermedades genéticas. Existen varios tipos diferentes de terapia génica.

Sustitución génica

Este enfoque consiste en introducir en el organismo una versión funcional del gen CASK para compensar la defectuosa. 👉 Piensa en ello como si se tratara de añadir un nuevo manual de instrucciones cuando el original está dañado.

¿Funcionará la terapia de sustitución génica para los trastornos CASK?

La terapia de sustitución génica se ha autorizado con éxito para algunas enfermedades genéticas, entre ellas trastornos neurológicos como la atrofia muscular espinal (AME) y la deficiencia de AADC. Sin embargo, la terapia de sustitución génica no es necesariamente una solución universal para todos los tipos de mutaciones del gen CASK.

En el caso de los niños con variantes del gen CASK que dan lugar a una proteína CASK con poca o ninguna función, la sustitución de la función perdida podría ser una estrategia terapéutica lógica. Sin embargo, algunas mutaciones del gen CASK —en particular, las mutaciones de cambio de aminoácido— hacen que las células produzcan una proteína CASK que puede ser parcialmente funcional o presentar alteraciones en su comportamiento. Las diferentes mutaciones pueden afectar a distintas regiones y funciones de la proteína CASK.

¿Bastará con añadir otra copia de CASK para resolver el problema subyacente en todas las mutaciones? Todavía no lo sabemos.

Del mismo modo, las alteraciones en el número de copias del gen CASK, las variantes mosaicas y otras mutaciones pueden tener mecanismos biológicos distintos. Un tratamiento que aumente la producción de CASK puede no ser necesariamente adecuado cuando el problema subyacente se deba a una proteína alterada o a una expresión génica anómala.

Para que la sustitución génica tenga éxito, también debemos determinar el nivel adecuado de expresión de CASK, administrar la terapia de forma segura a las células pertinentes de todo el cerebro y comprender los riesgos asociados al método de administración y a la respuesta inmunitaria.

Además, hay que tener en cuenta aspectos importantes relacionados con la seguridad en cualquier terapia génica experimental.

Esto no significa que la terapia de sustitución génica no vaya a funcionar en el caso de la CASK; en última instancia, podría llegar a ser un tratamiento importante para algunos niños. Pero no podemos dar por sentado que un mismo enfoque vaya a funcionar igual de bien para todas las mutaciones del gen CASK.

Reactivación del cromosoma X

Las niñas tienen una copia «de reserva» del gen CASK que está desactivada. Este enfoque pretende reactivar esa copia sana. 👉 Es como volver a encender un sistema de reserva que se había apagado. Se trata de un enfoque muy natural, ya que utiliza el gen natural del organismo y evita añadir nuevo ADN. Además, podría mantener la regulación natural. Esta investigación se encuentra aún en una fase inicial y nunca se ha concedido ninguna licencia al respecto.

Will it work for CASK disorders?

La reactivación del gen CASK podría constituir un enfoque terapéutico prometedor, especialmente para las mujeres, que tienen una segunda copia del gen CASK en su cromosoma X inactivo. Los hombres solo tienen un cromosoma X y, por lo tanto, no disponen de una segunda copia del gen CASK que reactivar.

Los primeros estudios han demostrado que es posible reactivar el gen CASK silenciado en células humanas, y estamos a la espera de nuevos resultados de la investigación en modelos murinos.

Sin embargo, al igual que ocurre con otros posibles tratamientos para la CASK, es posible que la reactivación no sea adecuada para todas las mutaciones del gen CASK. Su eficacia dependerá de cómo actúe la mutación subyacente y de si la restauración de la expresión del gen inactivo permite superar la disfunción de CASK resultante.

Una posible ventaja de la reactivación es que activa el propio gen CASK del paciente, en lugar de introducir una copia artificial. Esto podría permitir que la célula utilizara sus mecanismos reguladores naturales para controlar cuándo y en qué cantidad se produce la proteína CASK, aunque esto deberá demostrarse experimentalmente.

Es necesario seguir investigando para determinar qué mutaciones del gen CASK y qué pacientes podrían beneficiarse de este enfoque.

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Modificación de las bases

Esta técnica corrige pequeños errores ortográficos en el ADN. 👉 Es como corregir un solo error tipográfico en un documento largo. Es muy precisa; no se añade ADN adicional (lo que reduce el riesgo). La administración en el cerebro sigue siendo un reto y aún se encuentra en fase experimental.

Will it work for CASK disorders?

La edición de bases está diseñada para corregir cambios específicos de una sola letra en el ADN. Los editores de bases que se utilizan habitualmente en la actualidad pueden realizar cambios como:

C → T (o G → A)
A → G (o T → C)

Esto significa que, en teoría, podría corregir algunas mutaciones de cambio de aminoácido del gen CASK, pero no todas. Otros tipos de alteraciones en el ADN —como deleciones más extensas, duplicaciones, inserciones y muchas otras mutaciones puntuales— no pueden corregirse actualmente con estos editores de bases estándar.

Por lo tanto, la edición de bases podría ser una opción interesante para algunas mutaciones que provocan cambios de aminoácidos en el gen CASK, pero no será un tratamiento universal para todas las personas con mutaciones en el gen CASK.

Edición Prime

Una versión más avanzada de la edición genética capaz de corregir una gama más amplia de errores en el ADN. 👉 Es como utilizar la función «buscar y sustituir» para corregir secciones enteras de texto. Es muy flexible y permite corregir mutaciones más complejas, pero aún se encuentra en una fase temprana de desarrollo y su aplicación parece complicada.

Will it work for CASK disorders?

En teoría, podría funcionar para todo tipo de mutaciones del gen CASK. Sin embargo, aún se encuentra en fase de desarrollo y requiere mucho trabajo antes de que pueda llegar a la fase de ensayos clínicos en seres humanos.

Edición del ARN

En lugar de modificar el ADN, esta técnica corrige el mensaje que este envía para producir la proteína. 👉 Es como corregir una fotocopia de las instrucciones que se utilizarán para fabricar el producto, en lugar del documento original que se encuentra en la biblioteca. En teoría, es mucho más seguro que manipular el ADN, pero el efecto es temporal, por lo que puede ser necesario repetir el tratamiento.

Will it work for CASK disorders?

Solo funcionaría en el caso de algunas mutaciones concretas y plantea dificultades de administración (lograr que llegue a las células adecuadas). Se encuentra en una fase muy temprana de desarrollo.

Empalme trans del ARN

Sustituye las partes defectuosas del mensaje genético (el ARN) por secciones sanas. 👉 Es como recortar un párrafo dañado e insertar una versión correcta. Al igual que la edición del ARN, evita cambios genéticos permanentes, pero presenta las mismas desventajas. Aún se encuentra en una fase muy temprana.

Will it work for CASK disorders?

Un enfoque ingenioso, pero complicado en el caso de los trastornos relacionados con el gen CASK. Las mutaciones del gen CASK se distribuyen a lo largo de todo el gen, por lo que habría que desarrollar múltiples terapias. Funciona mejor en el caso de los trastornos hereditarios en los que muchos pacientes presentan la misma mutación (por ejemplo, la anemia falciforme).

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