¿Qué es CASK?

El CASK es el gen que presenta mutaciones con mayor frecuencia en relación con la hipoplasia pontocerebelosa (8). En el Reino Unido se conocen más de cuarenta personas con una mutación en el gen CASK. No sabemos exactamente cuán frecuentes son los trastornos relacionados con el gen CASK, pero está claro que son extremadamente raros. Es especialmente importante que todos los pacientes estén inscritos en un registro, ya que no hay otra forma de calcular la prevalencia.

La PCH relacionada con CASK no se descubrió hasta 2008. Otras formas de PCH se han estudiado desde hace mucho más tiempo y, por lo tanto, son más conocidas que la relacionada con CASK, aunque su prevalencia sea menor.

La mayoría de los niños con MICPCH no llegan a desarrollar el habla (1), pero algunos sí lo hacen. Si el niño padece XL-ID, hay muchas más posibilidades de que aprenda a hablar.

Aproximadamente la mitad de los niños llegan a sentarse sin apoyo. Por lo general, la capacidad de sentarse se adquiere entre los 6 meses y los 3 años (10).

Aproximadamente el 25 % de los niños con una mutación relacionada con el gen CASK aprenden a caminar (1, 10). La capacidad de caminar suele desarrollarse más tarde y, según la bibliografía, la edad en la que esto ocurre oscila entre los 18 meses y los 6 años (10).

There is no official prognosis for CASK disorders since the spectrum is so broad. Males with MICPCH often pass away in early infancy, although one male is known to have survived to at least 17 years of age (5). Females with MICPCH have an unknown life span; however, there are individuals currently living over the age of forty. Some females do pass away in childhood and the reasons for this are unclear and undocumented.

Existen algunos casos, tanto anecdóticos como publicados, en los que el MICPCH parece ser una enfermedad neurodegenerativa, posiblemente a partir de la adolescencia en las mujeres (2) y desde el nacimiento en los hombres (4). El 39 % de los encuestados de RARE-X afirmaron que su hijo había dejado de progresar en sus habilidades o que su desarrollo se había detenido o estancado (datos de RARE-X de abril de 2025). Se trata de un síntoma que requiere más investigación, y es importante que todos los pacientes con CASK estén registrados en RARE-X y se completen las encuestas pertinentes.

No es posible predecir el pronóstico de un niño con una mutación del gen CASK basándose en su genotipo. Dos personas con exactamente la misma mutación pueden presentar grandes diferencias. Tampoco es posible predecir la gravedad a partir de una resonancia magnética. Lo que sí se sabe es que las personas con una mutación de cambio de aminoácido en determinadas posiciones del gen pueden presentar únicamente discapacidad intelectual (y, en algunos casos, epilepsia), mientras que las mutaciones de cambio de aminoácido en otras zonas del gen provocan microcefalia y PCH (6). Las personas con una mutación que impida la síntesis de la proteína CASK (como las deleciones y algunas mutaciones de cambio de aminoácido) probablemente padecerán MICPCH.

Aunque no sabemos si las crisis epilépticas conllevan un peor pronóstico, un artículo reciente sobre CASK (10) reveló que, en general, la presencia de epilepsia predice una menor capacidad de adaptación en las personas con un trastorno relacionado con CASK.

El MICPCH es el trastorno más frecuente y el más común en mujeres. A menudo se diagnostica mediante resonancia magnética o por la presencia de microcefalia, y el puente y el cerebelo presentan un tamaño reducido. La mutación provoca la ausencia de la proteína CASK en las células afectadas. El XL-ID, con o sin nistagmo, es más raro, pero más frecuente en varones. Probablemente tiene una tasa de diagnóstico más baja porque los síntomas son retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y autismo. Está causado por mutaciones que provocan una pérdida parcial de la función del gen (como resultado de una mutación de cambio de aminoácido o de empalme), en lugar de una pérdida total. Estas variantes se denominan hipomórficas (1).

Una posible causa de este espectro es el fenómeno denominado «desequilibrio en la inactivación del cromosoma X». En las mujeres con MICPCH, de media, el 50 % de sus células cerebrales deberían estar sanas, mientras que el 50 % restante debería portar el gen CASK mutante. Sin embargo, esto es solo una probabilidad; en realidad, podría darse una proporción sesgada, por ejemplo, un 70 % de células sanas. Sin duda, esto se manifestaría con un fenotipo más leve, dependiendo de los tejidos en los que se produzca este sesgo.

La baja estatura no es infrecuente en el CASK, ya que el 33 % de los afectados la presenta (datos extraídos de RARE-X en abril de 2025). El 60 % de los encuestados de RARE-X afirmó que el crecimiento era motivo de preocupación. Aún se desconoce qué aspecto de una mutación del CASK podría provocar diferencias en el crecimiento.

Entre el 35 % y el 50 % de los niños con una mutación en el gen CASK desarrollarán epilepsia en algún momento de su vida (10). La epilepsia puede aparecer a cualquier edad (3). El 40 % desarrolla epilepsia antes de los diez años (1). En los varones con MICPCH, cuando se producen crisis, estas aparecen de forma precoz y pueden ser intratables (1).

Los espasmos infantiles son la forma más frecuente de epilepsia en niños con MICPCH (3). Son difíciles de tratar y diagnosticar.

La resistencia a los fármacos ronda el 50 % (3) y no se conoce ningún fármaco «más eficaz» para tratar la epilepsia. Según algunos casos anecdóticos, los fármacos de primera línea para los espasmos infantiles parecen ser los más eficaces a la hora de reducir algunos tipos de crisis.

Una revisión bibliográfica de 2025 (10) reveló que las dificultades de alimentación se notificaban en el 57 % de los casos, lo que las convertía en el problema clínico más frecuente. Entre estas dificultades se incluían problemas de deglución y reflujo. Los niños requerían intervenciones como líquidos espesados, alimentos en puré, sondas nasogástricas y sondas de gastrostomía. Se ha observado que las dificultades de alimentación mejoran con la edad en algunas personas (11, 12).

La mayoría de las mujeres y los hombres afectados son casos aislados y la mutación es de novo (no se ha heredado). Por lo tanto, es poco probable que un hermano también padezca un trastorno relacionado con el gen CASK. Existe una probabilidad muy baja de que la mutación se haya heredado, por lo que es importante que ambos progenitores se sometan a las pruebas. Puede consultar con su genetista otras opciones, como la amniocentesis o el cribado prenatal no invasivo, que analiza el ADN fetal presente en la sangre de la madre ya a partir de las 9 semanas de gestación. Este procedimiento puede requerir que la prueba se programe antes del embarazo para garantizar un diagnóstico rápido.

Un estudio estadounidense sugirió que los niños con MICPCH responden bien a una terapia intensiva destinada a mejorar sus habilidades funcionales y su autonomía (9). Inscríbete en el programa de recopilación de datos CASK a través de RARE-X; asegúrate de que tu prueba genética esté cargada y de que hayas completado las encuestas. Esto aumentará las posibilidades de que, con el tiempo, se disponga de medicamentos autorizados para los trastornos CASK.

Our Cambridge University study found that in a cohort of 28 children and adults with a confirmed CASK mutation rates of self-injury were 43%, 46% exhibited physical aggression and 50% had stereotyped behaviour. If you are struggling with your child's behaviour please show our paper to your paediatrician.