Investigação

Terapias genéticas

«A promessa da terapia genética reside no facto de esta abordar a causa fundamental de uma doença. Mas ainda se encontra numa fase inicial. Há ainda muito espaço para inovação. Não se pode confiar na tecnologia do passado — é preciso estar constantemente a inovar.» — Rachel McMinn, PhD — Diretora Executiva e Fundadora da Neurogene

As terapias genéticas são abordagens terapêuticas que alteram o funcionamento de um gene, atacando, assim, a causa principal das doenças genéticas. Existem vários tipos diferentes de terapia genética.

Substituição genética

Esta abordagem consiste em introduzir no organismo uma versão funcional do gene CASK para compensar a versão defeituosa. 👉 Pense nisso como se fosse adicionar um novo manual de instruções quando o original está danificado.

Será que a terapia de substituição genética será eficaz no tratamento das doenças CASK?

A terapia de substituição genética foi aprovada com sucesso para algumas doenças genéticas, incluindo perturbações neurológicas como a atrofia muscular espinhal (AME) e a deficiência de AADC. No entanto, a terapia de substituição genética não é necessariamente uma solução universal para todos os tipos de mutações do gene CASK.

Para as crianças com variantes do gene CASK que resultam numa produção reduzida ou nula da proteína CASK funcional, a substituição da função em falta pode constituir uma estratégia terapêutica lógica. No entanto, algumas mutações no gene CASK — em particular as mutações missense — fazem com que as células produzam uma proteína CASK que pode ser parcialmente funcional ou apresentar alterações no seu comportamento. Diferentes mutações podem afetar diferentes regiões e funções da proteína CASK.

Será que o simples facto de adicionar mais uma cópia do CASK resolverá o problema subjacente em todas as mutações? Ainda não sabemos.

Da mesma forma, as alterações no número de cópias do CASK, as variantes em mosaico e outras mutações podem ter mecanismos biológicos diferentes. Um tratamento que aumente a produção de CASK pode não ser necessariamente adequado nos casos em que o problema subjacente envolva uma proteína alterada ou uma dosagem genética anormal.

Para que a substituição genética seja bem-sucedida, precisamos também de estabelecer o nível adequado de expressão do CASK, administrar a terapia de forma segura às células relevantes em todo o cérebro e compreender os riscos associados ao método de administração e à resposta imunitária.

Existem também considerações importantes em matéria de segurança para qualquer terapia genética experimental.

Isto não significa que a terapia de substituição genética não venha a funcionar no caso da CASK — poderá, em última análise, vir a ser um tratamento importante para algumas crianças. Mas não podemos partir do princípio de que uma única abordagem funcionará igualmente bem para todas as mutações da CASK.

Reativação do cromossoma X

As raparigas têm uma cópia «de reserva» do gene CASK que se encontra desativada. Esta abordagem procura reativar essa cópia saudável. 👉 É como ligar novamente a alimentação de um sistema de reserva que tinha sido desligado. Trata-se de uma abordagem muito natural, uma vez que utiliza o gene natural do organismo e evita a introdução de novo ADN. Pode também ajudar a manter a regulação natural. Esta investigação ainda se encontra numa fase inicial e nunca foi licenciada.

Will it work for CASK disorders?

A reativação do CASK poderá constituir uma abordagem terapêutica promissora, especialmente para as mulheres, que possuem uma segunda cópia do gene CASK no seu cromossoma X inativo. Os homens têm apenas um cromossoma X e, por isso, não dispõem de uma segunda cópia do CASK para reativar.

Estudos iniciais demonstraram que é possível reativar o gene CASK silenciado em células humanas, e aguardamos mais investigação em modelos murinos.

Tal como acontece com outros tratamentos potenciais para a CASK, no entanto, a reativação pode não ser adequada para todas as mutações do gene CASK. A sua eficácia dependerá do efeito da mutação subjacente e da capacidade de a restauração da expressão do gene inativo superar a disfunção da CASK daí resultante.

Uma vantagem potencial da reativação é o facto de ativar o próprio gene CASK do doente, em vez de introduzir uma cópia artificial. Isto poderia, potencialmente, permitir que a célula utilizasse os seus mecanismos reguladores naturais para controlar quando e em que quantidade a proteína CASK é produzida, embora tal tenha de ser demonstrado experimentalmente.

São necessárias mais investigações para determinar quais são as mutações do gene CASK e quais os doentes que poderiam beneficiar desta abordagem.

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Edição de bases

Esta técnica corrige pequenos erros ortográficos no ADN. 👉 É como corrigir um único erro ortográfico num documento extenso. É muito precisa; não é adicionado ADN extra (o que reduz o risco). A administração no cérebro continua a ser um desafio e ainda se encontra numa fase experimental.

Will it work for CASK disorders?

A edição de bases destina-se a corrigir alterações específicas de uma única letra no ADN. Os editores de bases mais utilizados atualmente podem efetuar alterações como:

C → T (ou G → A)
A → G (ou T → C)

Isto significa que, potencialmente, poderia corrigir algumas mutações missense do CASK, mas não todas. Outros tipos de alterações no ADN — incluindo deleções, duplicações e inserções de maior dimensão, bem como muitas outras mutações pontuais — não podem, atualmente, ser corrigidos utilizando estes editores de bases padrão.

A edição de bases poderá, portanto, ser uma opção promissora para algumas mutações missense do gene CASK, mas não constituirá um tratamento universal para a comunidade de doentes com mutações no gene CASK.

Edição Prime

Uma versão mais avançada da edição genética, capaz de corrigir uma gama mais ampla de erros no ADN. 👉 É como utilizar a função «localizar e substituir» para corrigir secções inteiras de texto. É muito flexível e permite corrigir mutações mais complexas, mas ainda se encontra numa fase inicial de desenvolvimento e a sua aplicação parece complexa.

Will it work for CASK disorders?

Teoricamente, poderia funcionar para todos os tipos de mutações do CASK. No entanto, ainda se encontra em fase de desenvolvimento e requer muito trabalho antes de poder chegar à fase de ensaios clínicos em seres humanos.

Edição de ARN

Em vez de alterar o ADN, esta técnica corrige a mensagem que este envia para produzir a proteína. 👉 É como corrigir uma fotocópia das instruções que serão utilizadas para fabricar o produto, em vez do documento original guardado na biblioteca. É potencialmente muito mais seguro do que alterar o ADN, mas o efeito é temporário, pelo que o tratamento poderá ter de ser repetido.

Will it work for CASK disorders?

Só funcionaria em algumas mutações específicas e apresenta dificuldades de administração (fazer com que chegue às células certas). Encontra-se numa fase muito inicial de desenvolvimento.

Trans-splicing do ARN

Substitui partes defeituosas da mensagem do gene (o ARN) por secções saudáveis. 👉 É como cortar um parágrafo danificado e inserir uma versão correta. Tal como a edição do ARN, evita alterações genéticas permanentes, mas apresenta as mesmas desvantagens. Ainda se encontra numa fase muito inicial.

Will it work for CASK disorders?

Uma abordagem inteligente, mas difícil de aplicar nas doenças relacionadas com o gene CASK. As mutações no gene CASK estão espalhadas por todo o gene, pelo que seria necessário desenvolver várias terapias. Funciona melhor no caso de doenças hereditárias em que muitos doentes apresentam a mesma mutação (por exemplo, a anemia falciforme).

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