O que é o CASK?

O CASK é o gene que apresenta as mutações mais frequentes associadas à hipoplasia pontocerebelar (8). No Reino Unido, conhecem-se mais de quarenta indivíduos com uma mutação no CASK. Não sabemos exatamente quão comuns são as doenças associadas ao CASK, mas é evidente que são extremamente raras. É especialmente importante que todos os doentes sejam inscritos num registo, uma vez que não há outra forma de calcular a prevalência.

A PCH relacionada com o CASK só foi descoberta em 2008. Outras formas de PCH têm vindo a ser estudadas há muito mais tempo e, por isso, são mais conhecidas do que a relacionada com o CASK, apesar de serem menos prevalentes.

A maioria das crianças com MICPCH não desenvolve a fala (1), mas algumas sim. Se a criança tiver XL-ID, há uma probabilidade muito maior de aprender a falar.

Aproximadamente metade das crianças consegue sentar-se sem apoio. A capacidade de se sentar é geralmente adquirida entre os 6 meses e os 3 anos (10).

Aproximadamente 25% das crianças com uma mutação relacionada com o CASK aprendem a andar (1, 10). A capacidade de andar é normalmente adquirida mais tarde e, segundo a literatura, varia entre os 18 meses e os 6 anos (10).

There is no official prognosis for CASK disorders since the spectrum is so broad. Males with MICPCH often pass away in early infancy, although one male is known to have survived to at least 17 years of age (5). Females with MICPCH have an unknown life span; however, there are individuals currently living over the age of forty. Some females do pass away in childhood and the reasons for this are unclear and undocumented.

Existem alguns casos, tanto relatados de forma anedótica como publicados, em que a MICPCH parece ser uma doença neurodegenerativa, possivelmente após a adolescência nas mulheres (2) e desde o nascimento nos homens (4). 39% dos inquiridos do RARE-X afirmaram que o seu filho tinha deixado de progredir nas competências ou que o seu desenvolvimento tinha parado ou estabilizado (dados do RARE-X de abril de 2025). Este é um sintoma que requer mais investigação, sendo importante que todos os doentes com CASK sejam registados na RARE-X e que os inquéritos relevantes sejam preenchidos.

Não é possível prever o prognóstico de uma criança com uma mutação no gene CASK com base no seu genótipo. Dois indivíduos com exatamente a mesma mutação podem apresentar grandes diferenças. Também não é possível prever a gravidade com base numa ressonância magnética. O que se sabe é que os indivíduos com uma mutação missense em locais específicos do gene podem apresentar apenas deficiência intelectual (e, em alguns casos, epilepsia), enquanto que as mutações missense em outras áreas do gene conduzem à microcefalia e à PCH (6). Os indivíduos com uma mutação que impede a produção da proteína CASK (como deleções e algumas mutações missense) terão provavelmente MICPCH.

Embora não saibamos se as crises epilépticas conduzem a um pior prognóstico, um artigo recente sobre a CASK (10) concluiu que, em geral, a presença de epilepsia é um indicador de uma menor capacidade de adaptação nas pessoas com uma perturbação relacionada com a CASK.

A MICPCH é a doença mais comum e mais frequente nas mulheres. É frequentemente diagnosticada através de ressonância magnética ou pela presença de microcefalia, e a ponte e o cerebelo apresentam-se pequenos. A mutação provoca a ausência da proteína CASK nas células afetadas. A XL-ID, com ou sem nistagmo, é mais rara, mas é mais comum nos homens. Provavelmente tem uma taxa de diagnóstico mais baixa porque os sintomas são atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual e autismo. É causada por mutações que provocam uma perda parcial da função do gene (resultado de uma mutação de sentido errado ou de splicing), em vez de uma perda total. Estas variantes são denominadas hipomórficas (1).

Uma possível razão para este espectro é o fenómeno denominado «desvio da inativação do X». Nas mulheres com MICPCH, em média, 50 % das suas células cerebrais deveriam estar saudáveis, enquanto 50 % deveriam portar o gene CASK mutante. No entanto, trata-se apenas de uma probabilidade — na realidade, poderá existir uma proporção desequilibrada, por exemplo, 70% de células saudáveis. Isto, sem dúvida, resultaria num fenótipo mais brando, dependendo dos tecidos onde este desequilíbrio ocorre.

A baixa estatura não é invulgar na CASK, sendo que 33% dos casos apresentam baixa estatura (dados do RARE-X de abril de 2025). 60% dos inquiridos do RARE-X afirmaram que o crescimento era motivo de preocupação. Ainda não se sabe que aspeto da mutação da CASK pode causar diferenças no crescimento.

Cerca de 35 a 50 % das crianças com uma mutação no gene CASK irão desenvolver epilepsia em algum momento das suas vidas (10). A epilepsia pode surgir em qualquer idade (3). 40% desenvolvem epilepsia até aos dez anos de idade (1). Nos homens com MICPCH, quando as crises estão presentes, estas surgem precocemente e podem ser intratáveis (1).

Os espasmos infantis são a forma mais comum de epilepsia em crianças com MICPCH (3). São difíceis de tratar e diagnosticar.

A resistência aos medicamentos ronda os 50% (3) e não se conhece nenhum medicamento «mais eficaz» para tratar a epilepsia. Segundo relatos isolados, os medicamentos de primeira linha para os espasmos infantis parecem ser os mais eficazes na redução de alguns tipos de crises.

Uma revisão da literatura de 2025 (10) revelou que as dificuldades de alimentação foram relatadas em 57% dos casos, tornando-as o problema clínico mais frequentemente relatado. As dificuldades incluíam problemas de deglutição e refluxo. As crianças necessitaram de intervenções que incluíram líquidos espessados, alimentos em puré, sondas nasogástricas e sondas de gastrostomia. Observou-se que as dificuldades de alimentação melhoram com a idade em alguns indivíduos (11, 12).

Na maioria dos casos, as mulheres e os homens afetados são casos isolados e a mutação é de novo (não foi herdada). Por conseguinte, é improvável que um irmão também venha a ter uma doença relacionada com o gene CASK. Existe uma probabilidade muito reduzida de que a mutação tenha sido herdada, pelo que é importante que ambos os pais sejam submetidos a testes. Pode falar com o seu geneticista sobre outras opções, tais como a amniocentese ou o rastreio pré-natal não invasivo, que analisa o ADN fetal no sangue da mãe já a partir da 9.ª semana de gestação. Este procedimento pode exigir que o teste seja preparado antes da gravidez, a fim de garantir um diagnóstico rápido.

Um estudo norte-americano sugeriu que as crianças com MICPCH respondem bem a uma terapia intensiva destinada a aumentar as competências funcionais e a autonomia (9). Inscreva-se no programa de recolha de dados CASK através do RARE-X — certifique-se de que o seu teste genético foi carregado e que os questionários foram preenchidos. Isto aumentará a probabilidade de que, no futuro, venham a estar disponíveis medicamentos autorizados para as doenças CASK.

Our Cambridge University study found that in a cohort of 28 children and adults with a confirmed CASK mutation rates of self-injury were 43%, 46% exhibited physical aggression and 50% had stereotyped behaviour. If you are struggling with your child's behaviour please show our paper to your paediatrician.