Postępy w badaniach nad zaburzeniami CASK

Projekt prowadzony przez profesora Jamesa Hodge’a z Uniwersytetu w Bristolu. W ramach projektu wykorzystuje się modele muszek CASK w celu zrozumienia, w jaki sposób mutacje genu CASK wpływają na ruch, sen i napady padaczkowe, a także w celu zbadania mechanizmów komórkowych leżących u podstaw tych zaburzeń. Naukowcy zidentyfikowali konkretne typy komórek biorące udział w zachowaniach związanych z genem CASK oraz odkryli zmiany w przeżywalności komórek i sygnalizacji wapniowej. Obecnie opracowują bardziej szczegółowe modele zawierające różne warianty genu CASK oraz testują sposoby przywrócenia funkcji tego genu.

Cel długoterminowy: opracowanie praktycznej i niedrogiej platformy do badań przesiewowych leków w celu zidentyfikowania potencjalnych metod leczenia zaburzeń związanych z genem CASK. Projekt finansowany przez CASK Research Foundation. Projekt ten wymaga dodatkowego finansowania.

Projektem kieruje neurolog dziecięcy dr Sam Amin. Utworzono ogólnokrajowy rejestr kliniczny oraz biobank CASK, których celem jest lepsze zrozumienie częstości występowania choroby oraz systematyczne gromadzenie danych klinicznych i biologicznych. Rodziny zostaną poproszone o przekazanie próbek (krwi/śliny), co umożliwi identyfikację biomarkerów — mających kluczowe znaczenie dla monitorowania postępu choroby oraz oceny skuteczności leczenia w ramach badań klinicznych.

W niniejszym badaniu skupiono się na kluczowym pytaniu: czy zmiany w systemie CASK powodują spadek aktywności ludzkich komórek mózgowych i czy możemy w bezpieczny sposób ponownie zwiększyć tę aktywność? Zespół będzie hodował ludzkie komórki mózgowe w laboratorium i mierzył, jak dobrze „komunikują się” one między sobą. Zbadają:

• Jak bardzo aktywne są komórki w stanie spoczynku
• Jak reagują, gdy zachęca się je do częstszego oddawania strzałów, stosując delikatną stymulację światłem
• Czy określone białko sygnałowe o nazwie GluN2B może pomóc w przywróceniu aktywności, gdy zostanie ponownie wprowadzone do komórek, w których wystąpiły zmiany w genie CASK

GluN2B odgrywa ważną rolę, ponieważ pomaga komórkom mózgowym wzmacniać połączenia między sobą — a to jest niezbędne dla dzieci w procesie uczenia się, pamięci i rozwoju.

Naukowcy przetestują również leki blokujące GluN2B, aby potwierdzić, czy białko to rzeczywiście ma wpływ na zaobserwowane przez nich problemy z komunikacją. Pozwoli to upewnić się, że wyniki są wiarygodne i nie wynikają z innych przyczyn.

Projekt ten nie doprowadzi od razu do opracowania metody leczenia, ale odpowiada na kluczowe pytanie, które należy rozstrzygnąć w pierwszej kolejności: czy GluN2B stanowi odpowiedni cel dla przyszłych terapii zaburzeń z grupy CASK? Jeśli wzmocnienie GluN2B poprawi aktywność komórek mózgowych w warunkach laboratoryjnych, może to ukierunkować rozwój terapii genowych; leków wzmacniających komunikację między komórkami mózgowymi; oraz nowych metod wspierających proces uczenia się i rozwój. Nawet jeśli GluN2B nie rozwiąże problemu, wyniki te i tak pomogą badaczom wykluczyć błędne ścieżki i skupić się na właściwych — oszczędzając czas i przyspieszając postępy.

Projekt współfinansowany przez CASK Research i Uniwersytet w Southampton. W ramach niniejszego badania analizowane będą mutacje missense genu CASK — zmiany pojedynczej „litery” DNA, które powodują modyfikację jednej części białka CASK, a nie całkowicie uniemożliwiają jego syntezę. Naukowcy wyhodują komórki pochodzące od pacjentów (iPSCs) – chłopców z mutacjami missense genu CASK – i wykorzystają je do: 1) zrozumienia, w jaki sposób mutacja wpływa na komórkę, 2) przetestowania leków zatwierdzonych przez FDA w celu sprawdzenia, czy mogą one poprawić funkcjonowanie komórek.

Chociaż początkowe badania będą skupiać się na chłopcach, ich wyniki powinny mieć znaczenie zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet z mutacjami missense w genie CASK. Badanie mężczyzn ułatwia identyfikację skutków mutacji missense, ponieważ posiadają oni tylko jedną kopię genu CASK, podczas gdy kobiety mają dwie kopie, a zdrowa kopia może potencjalnie maskować niektóre skutki zmienionego genu. Jeśli okaże się, że dany lek poprawia funkcjonowanie genu CASK dotkniętego konkretną mutacją missense, teoretycznie powinien on być również skuteczny u kobiet z wariantami missense wpływającymi na tę samą część genu.

Co ważne, potencjalne korzyści mogą wykraczać poza mutacje missense. Jeśli naukowcom uda się zidentyfikować leki, które mogą poprawić funkcjonowanie białka CASK w komórkach, terapie te mogłyby potencjalnie pomóc również dzieciom posiadającym niefunkcjonalną kopię genu CASK, takim jak wiele naszych dzieci z MICPCH.

Program doktorancki rozpoczynający się w październiku 2026 r. pod kierownictwem dr Cayuso. W ramach projektu zostaną stworzone nowatorskie modele rybek zebrafish z wykorzystaniem technologii edycji genomu CRISPR/Cas9 oraz zbadane zostanie, w jaki sposób mutacje genu CASK prowadzą do wad neurologicznych i czaszkowo-twarzowych poprzez analizę zachowania różnych typów komórek podczas rozwoju mózgu. Projekt finansowany przez Uniwersytet w Portsmouth.

Badanie GenROC, prowadzone pod kierownictwem dr Karen Low, ma na celu lepsze zrozumienie wpływu rzadkich zespołów genetycznych na wzrost dzieci, ich zdrowie fizyczne i rozwój. Jego celem jest również współpraca z rodzicami w celu znalezienia nowych sposobów współpracy między lekarzami a rodzicami, które pozwolą poszerzyć ich wiedzę (na przykład poprzez media społecznościowe). W ramach tego badania przeanalizowano rzeczywiste doświadczenia dzieci w Wielkiej Brytanii z mutacją genu CASK. Rodzice przekazali szczegółowe informacje na temat rozwoju, zdrowia, zachowania i edukacji swoich dzieci, a także tego, jak opieka nad dzieckiem wpływa na życie rodzinne. Lekarze dostarczyli również informacje kliniczne. Wyniki tego badania czekają na publikację.

W nawiązaniu do publikacji dr. Tabuchiego firma CASK Research bada, w jaki sposób przełożyć tę wiedzę na praktykę terapeutyczną. Dr Tabuchi odkrył, że JNK-IN-8 zapobiega śmierci niektórych komórek mózgowych u myszy, u których sztucznie wyeliminowano gen CASK. Sam JNK-IN-8 nie jest kandydatem na lek, ale firma CASK Research zidentyfikowała związki o znanych profilach bezpieczeństwa oraz leki dopuszczone do obrotu, które można by wykorzystać w nowym zastosowaniu. Zostały one przetestowane in vitro, a zespół rozważa kolejne kroki. Aby wesprzeć finansowo prace dr Tabuchiego, prosimy o wysłanie wiadomości e-mail na adres info@caskresearch.org.

W 2022 roku nasza założycielka, Laura Hattersley, opowiedziała się za poświęceniem większej uwagi padaczce w ramach zespołu CASK. Zmotywowana długotrwałym procesem diagnostycznym swojej córki oraz licznymi błędnymi diagnozami, zwróciła się do dr. Asima Shahida z New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. Dr Shahid zadeklarował swoje wsparcie i od tego czasu zainicjował amerykańskie badanie skupiające się na identyfikacji biomarkerów padaczki w CASK. Francuski zespół wspierany przez Association Enfants CASK France opracowuje uzupełniające badanie. Wszystkie te wysiłki stanowią ważny krok naprzód w kierunku lepszego zrozumienia, diagnozowania i leczenia padaczki w społeczności osób dotkniętych zespołem CASK.