Impulsionar a investigação sobre as doenças CASK

Liderado pelo Professor James Hodge, da Universidade de Bristol. Este projeto utiliza modelos de moscas CASK para compreender como as mutações do CASK afetam o movimento, o sono e as convulsões, e para investigar os mecanismos celulares subjacentes a estes problemas. Os investigadores identificaram tipos específicos de células envolvidas nos comportamentos relacionados com o CASK e detetaram alterações na sobrevivência celular e na sinalização do cálcio. Estão agora a desenvolver modelos mais detalhados que incorporam diferentes variantes do CASK e a testar formas de restaurar a função do CASK.

Objetivo a longo prazo: desenvolver uma plataforma prática e de baixo custo para a triagem de fármacos, com vista a identificar potenciais tratamentos para as doenças associadas ao gene CASK. Financiado pela CASK Research Foundation. Este projeto necessita de financiamento adicional.

Liderado pelo neurologista pediátrico Dr. Sam Amin. Um registo clínico à escala do Reino Unido e um biobanco CASK para compreender melhor a prevalência e recolher sistematicamente dados clínicos e biológicos. As famílias serão convidadas a contribuir com amostras (sangue/saliva) para permitir a descoberta de biomarcadores — essenciais para acompanhar a progressão da doença e avaliar os efeitos do tratamento nos ensaios clínicos.

Este estudo centra-se numa questão fundamental: será que as alterações no CASK tornam as células cerebrais humanas menos ativas e será que podemos aumentar novamente essa atividade de forma segura? A equipa irá cultivar células cerebrais humanas em laboratório e medir a eficácia com que estas «comunicam» entre si. Irão analisar:

• Quão ativas são as células em repouso
• Como reagem quando são incentivados a disparar mais, através de uma estimulação suave à base de luz
• Se uma proteína de sinalização específica chamada GluN2B pode ajudar a restaurar a atividade quando é reintroduzida em células que apresentam alterações no gene CASK

A GluN2B é importante porque ajuda as células cerebrais a reforçar as suas ligações — algo de que as crianças necessitam para a aprendizagem, a memória e o desenvolvimento.

Os investigadores irão também testar medicamentos que bloqueiam a GluN2B para confirmar se esta proteína está realmente envolvida nos problemas de comunicação que observam. Isto ajuda a garantir que os resultados são fiáveis e não são causados por outro fator.

Este projeto não irá criar um tratamento de imediato, mas responde a uma questão crucial que deve ser abordada em primeiro lugar: será que o GluN2B é um bom alvo para futuras terapias nas doenças CASK? Se o aumento da atividade da GluN2B melhorar a atividade das células cerebrais em laboratório, isso poderá orientar o desenvolvimento de terapias genéticas; medicamentos que reforcem a comunicação entre as células cerebrais; e novas abordagens para apoiar a aprendizagem e o desenvolvimento. Mesmo que o GluN2B não resolva o problema, os resultados ajudarão, ainda assim, os investigadores a descartar as vias erradas e a concentrarem-se nas corretas — poupando tempo e acelerando o progresso.

Cofinanciado pela CASK Research e pela Universidade de Southampton. Este estudo irá investigar as mutações missense do gene CASK — alterações numa única base do ADN que modificam uma parte da proteína CASK, em vez de impedirem completamente a sua síntese. Os investigadores irão criar células derivadas de doentes (iPSCs) a partir de rapazes com mutações missense no gene CASK e utilizar essas células para: 1) compreender como a mutação está a afetar a célula; 2) testar medicamentos aprovados pela FDA para verificar se conseguem melhorar as funções da célula.

Embora o trabalho inicial se concentre nos rapazes, os resultados deverão ser relevantes tanto para homens como para mulheres com mutações missense no gene CASK. O estudo dos homens facilita a identificação dos efeitos de uma mutação missense, uma vez que estes possuem apenas uma cópia do gene CASK, ao passo que as mulheres têm duas cópias e uma cópia saudável pode, potencialmente, mascarar alguns dos efeitos do gene alterado. Se for descoberto um medicamento capaz de melhorar a função do CASK afetado por uma determinada mutação missense, este deverá, teoricamente, ser também relevante para as mulheres com variantes missense que afetem a mesma parte do gene.

É importante referir que os potenciais benefícios podem ir além das mutações missense. Se os investigadores identificarem medicamentos capazes de melhorar a função da CASK no interior das células, esses tratamentos poderão também ajudar crianças que tenham uma cópia não funcional da CASK, tal como muitas das nossas crianças com MICPCH.

Um doutoramento com início em outubro de 2026, orientado pelo Dr. Cayuso. O projeto irá criar novos modelos de peixe-zebra utilizando a edição do genoma com CRISPR/Cas9 e desvendar como as mutações no gene CASK conduzem a defeitos neurais e craniofaciais, através do estudo do comportamento de diferentes tipos de células durante o desenvolvimento cerebral. Financiado pela Universidade de Portsmouth.

Liderado pela Dra. Karen Low, o estudo GenROC pretende aprofundar a compreensão sobre a forma como as síndromes genéticas raras afetam o crescimento das crianças, a sua saúde física e o seu desenvolvimento. Tem também como objetivo colaborar com os pais para identificar novas formas de os profissionais de saúde e os pais trabalharem em conjunto para melhorar os seus conhecimentos (por exemplo, através das redes sociais). Este estudo analisou as experiências da vida real de crianças no Reino Unido que apresentam uma mutação no gene CASK. Os pais partilharam informações detalhadas sobre o desenvolvimento, a saúde, o comportamento e a educação dos seus filhos, bem como sobre a forma como cuidar deles afeta a vida familiar. Os médicos também forneceram informações clínicas. Este estudo aguarda publicação.

Na sequência de uma publicação do Dr. Tabuchi, a CASK Research está a explorar formas de traduzir este conhecimento em tratamentos. O Dr. Tabuchi descobriu que o JNK-IN-8 previne a morte celular em certas células cerebrais de ratos com deficiência artificial da proteína CASK. O JNK-IN-8, por si só, não é um candidato a medicamento, mas a CASK Research identificou compostos com perfis de segurança já estabelecidos e medicamentos autorizados que poderiam ser reutilizados. Estes foram testados in vitro e a equipa está a explorar os próximos passos. Para apoiar financeiramente o trabalho do Dr. Tabuchi, envie um e-mail para info@caskresearch.org.

Em 2022, a nossa fundadora, Laura Hattersley, defendeu que se prestasse maior atenção à epilepsia na CASK. Motivada pelo longo percurso de diagnóstico da sua filha e pelos múltiplos diagnósticos errados, contactou o Dr. Asim Shahid, do New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. O Dr. Shahid comprometeu-se a apoiar a causa e, desde então, iniciou um estudo nos EUA centrado na identificação de biomarcadores para a epilepsia na CASK. Uma equipa francesa, apoiada pela Association Enfants CASK France, está a desenvolver um estudo complementar. Em conjunto, estes esforços representam um importante progresso no sentido de uma melhor compreensão, diagnóstico e tratamento da epilepsia na comunidade CASK.