Die Forschung zu CASK-Erkrankungen vorantreiben

Leitung: Professor James Hodge, Universität Bristol. Im Rahmen dieses Projekts werden CASK-Fliegenmodelle eingesetzt, um zu verstehen, wie sich CASK-Mutationen auf Bewegung, Schlaf und Krampfanfälle auswirken, und um die zellulären Mechanismen zu untersuchen, die diesen Problemen zugrunde liegen. Die Forscher haben bestimmte Zelltypen identifiziert, die an CASK-bezogenen Verhaltensweisen beteiligt sind, und Veränderungen beim Zellüberleben sowie bei der Kalziumsignalisierung festgestellt. Derzeit entwickeln sie detailliertere Modelle mit verschiedenen CASK-Varianten und testen Möglichkeiten, die CASK-Funktion wiederherzustellen.

Langfristiges Ziel: Entwicklung einer praxisnahen, kostengünstigen Plattform für das Wirkstoff-Screening zur Identifizierung potenzieller Therapien für CASK-Erkrankungen. Finanziert von der CASK Research Foundation. Für dieses Projekt werden weitere Mittel benötigt.

Unter der Leitung des Kinderneurologen Dr. Sam Amin. Ein britisches klinisches Register und die CASK-Biobank sollen dazu beitragen, die Prävalenz besser zu verstehen und klinische sowie biologische Daten systematisch zu erfassen. Familien werden gebeten, Proben (Blut/Speichel) zur Verfügung zu stellen, um die Erforschung von Biomarkern zu ermöglichen – diese sind entscheidend für die Verfolgung des Krankheitsverlaufs und die Bewertung der Behandlungswirkung in klinischen Studien.

Im Mittelpunkt dieser Studie steht eine zentrale Frage: Führen Veränderungen des CASK dazu, dass menschliche Gehirnzellen weniger aktiv sind, und können wir diese Aktivität wieder auf sichere Weise steigern? Das Team wird menschliche Gehirnzellen im Labor züchten und messen, wie gut sie miteinander „kommunizieren“. Dabei werden folgende Aspekte untersucht:

• Wie aktiv die Zellen im Ruhezustand sind
• Wie sie reagieren, wenn sie durch sanfte lichtbasierte Stimulation dazu angeregt werden, mehr Signale auszusenden
• Ob ein bestimmtes Signalprotein namens GluN2B dazu beitragen kann, die Aktivität wiederherzustellen, wenn es in Zellen, die CASK-Veränderungen aufweisen, wieder eingebracht wird

GluN2B ist wichtig, weil es den Gehirnzellen hilft, ihre Verbindungen zu stärken – etwas, das Kinder für das Lernen, das Gedächtnis und ihre Entwicklung benötigen.

Die Forscher werden außerdem Medikamente testen, die GluN2B blockieren, um zu bestätigen, ob dieses Protein tatsächlich an den von ihnen beobachteten Kommunikationsproblemen beteiligt ist. So lässt sich sicherstellen, dass die Ergebnisse zuverlässig sind und nicht durch andere Faktoren verursacht werden.

Dieses Projekt wird zwar nicht sofort zu einer Behandlungsmethode führen, beantwortet jedoch eine entscheidende Frage, die zuerst geklärt werden muss: Ist GluN2B ein geeignetes Ziel für zukünftige Therapien bei CASK-Erkrankungen? Wenn die Aktivierung von GluN2B die Aktivität der Gehirnzellen im Labor verbessert, könnte dies als Orientierung für die Entwicklung von Gentherapien dienen – von Medikamenten, die die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen stärken, sowie von neuen Ansätzen zur Förderung des Lernens und der Entwicklung. Selbst wenn GluN2B das Problem nicht löst, werden die Ergebnisse den Forschern dennoch helfen, falsche Wege auszuschließen und sich auf die richtigen zu konzentrieren – was Zeit spart und den Fortschritt beschleunigt.

Mitfinanziert von CASK Research und der Universität Southampton. Diese Studie befasst sich mit CASK-Missense-Mutationen – Veränderungen an einem einzelnen DNA-Baustein, die einen Teil des CASK-Proteins verändern, ohne jedoch die Proteinbildung vollständig zu verhindern. Die Forscher werden aus Zellen von Patienten mit CASK-Missense-Mutationen gewonnene Zellen (iPS-Zellen) herstellen und diese Zellen nutzen, um 1) zu verstehen, wie sich die Mutation auf die Zelle auswirkt, und 2) von der FDA zugelassene Medikamente zu testen, um festzustellen, ob sie die Funktionen der Zelle verbessern können.

Obwohl sich die ersten Untersuchungen auf Jungen konzentrieren werden, dürften die Ergebnisse sowohl für Männer als auch für Frauen mit CASK-Missense-Mutationen relevant sein. Durch die Untersuchung von Männern lassen sich die Auswirkungen einer Missense-Mutation leichter identifizieren, da sie nur eine Kopie des CASK-Gens besitzen, während Frauen zwei Kopien haben und eine gesunde Kopie möglicherweise einige der Auswirkungen des veränderten Gens überdecken kann. Sollte sich herausstellen, dass ein Medikament die Funktion von CASK verbessert, das von einer bestimmten Missense-Mutation betroffen ist, dürfte es theoretisch auch für Frauen mit Missense-Varianten relevant sein, die denselben Teil des Gens betreffen.

Wichtig ist, dass die potenziellen Vorteile möglicherweise über Missense-Mutationen hinausgehen. Sollten die Forscher Medikamente identifizieren, die die Funktion von CASK in den Zellen verbessern können, könnten diese Behandlungen möglicherweise auch Kindern helfen, die eine nicht funktionsfähige Kopie von CASK haben, wie viele unserer Kinder mit MICPCH.

Ein im Oktober 2026 beginnendes Promotionsvorhaben unter der Leitung von Dr. Cayuso. Im Rahmen des Projekts sollen mithilfe der Genom-Editierung mit CRISPR/Cas9 neuartige Zebrafischmodelle entwickelt und durch die Untersuchung des Verhaltens verschiedener Zelltypen während der Gehirnentwicklung aufgeklärt werden, wie CASK-Mutationen zu neuronalen und kraniofazialen Fehlbildungen führen. Finanziert von der University of Portsmouth.

Unter der Leitung von Dr. Karen Low soll die GenROC-Studie dazu beitragen, besser zu verstehen, wie sich seltene genetische Syndrome auf das Wachstum, die körperliche Gesundheit und die Entwicklung von Kindern auswirken. Ein weiteres Ziel ist es, gemeinsam mit den Eltern neue Wege zu finden, wie Ärzte und Eltern zusammenarbeiten können, um ihr Wissen zu erweitern (beispielsweise über soziale Medien). Im Rahmen dieser Studie wurden die tatsächlichen Erfahrungen von Kindern in Großbritannien untersucht, die eine CASK-Genmutation aufweisen. Die Eltern teilten detaillierte Informationen über die Entwicklung, Gesundheit, das Verhalten und die Bildung ihres Kindes mit und berichteten, wie sich die Betreuung ihres Kindes auf das Familienleben auswirkt. Auch Ärzte lieferten klinische Informationen. Die Ergebnisse dieser Studie stehen noch zur Veröffentlichung an.

Im Anschluss an eine Veröffentlichung von Dr. Tabuchi untersucht CASK Research nun, wie sich diese Erkenntnisse in eine Therapie umsetzen lassen. Dr. Tabuchi hat herausgefunden, dass JNK-IN-8 den Zelltod in bestimmten Gehirnzellen von Mäusen verhindert, denen CASK künstlich entzogen wurde. JNK-IN-8 selbst ist kein Wirkstoffkandidat, doch CASK Research hat Verbindungen mit bestehenden Sicherheitsprofilen sowie zugelassene Medikamente identifiziert, die für eine Umwidmung in Frage kommen. Diese wurden in vitro getestet, und das Team prüft derzeit die nächsten Schritte. Um die Arbeit von Dr. Tabuchi finanziell zu unterstützen, senden Sie bitte eine E-Mail an info@caskresearch.org.

Im Jahr 2022 setzte sich unsere Gründerin Laura Hattersley dafür ein, dem Thema Epilepsie bei CASK mehr Aufmerksamkeit zu widmen. Motiviert durch den langwierigen Diagnoseprozess und die zahlreichen Fehldiagnosen ihrer Tochter wandte sie sich an Dr. Asim Shahid vom New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. Dr. Shahid sicherte seine Unterstützung zu und hat seitdem eine US-amerikanische Studie initiiert, die sich auf die Identifizierung von Biomarkern für Epilepsie bei CASK konzentriert. Ein französisches Team, das von der Association Enfants CASK France unterstützt wird, entwickelt eine ergänzende Studie. Zusammen stellen diese Bemühungen einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zu einem besseren Verständnis, einer besseren Diagnose und einer besseren Behandlung von Epilepsie innerhalb der CASK-Gemeinschaft dar.