Impulsar la investigación sobre los trastornos CASK

Dirigido por el profesor James Hodge, de la Universidad de Bristol. Este proyecto utiliza modelos de mosca CASK para comprender cómo las mutaciones del gen CASK afectan al movimiento, el sueño y las convulsiones, y para investigar los mecanismos celulares que subyacen a estos problemas. Los investigadores han identificado tipos celulares específicos implicados en los comportamientos relacionados con CASK y han detectado cambios en la supervivencia celular y en la señalización del calcio. Actualmente están desarrollando modelos más detallados que incorporan diferentes variantes de CASK y probando formas de restablecer la función de CASK.

Objetivo a largo plazo: desarrollar una plataforma práctica y de bajo coste para el cribado de fármacos, con el fin de identificar posibles tratamientos para los trastornos relacionados con CASK. Financiado por la CASK Research Foundation. Este proyecto requiere financiación adicional.

Dirigido por el Dr. Sam Amin, neurólogo pediátrico. Un registro clínico a escala nacional en el Reino Unido y un biobanco CASK para comprender mejor la prevalencia y recopilar de forma sistemática datos clínicos y biológicos. Se invitará a las familias a aportar muestras (sangre o saliva) para facilitar el descubrimiento de biomarcadores, algo fundamental para seguir la evolución de la enfermedad y evaluar los efectos del tratamiento en los ensayos clínicos.

Este estudio se centra en una pregunta clave: ¿Los cambios en el CASK reducen la actividad de las células cerebrales humanas? ¿Podemos volver a potenciar esa actividad de forma segura? El equipo cultivará células cerebrales humanas en el laboratorio y medirá en qué medida «se comunican» entre sí. Analizarán:

• El nivel de actividad de las células en reposo
• Cómo responden cuando se les anima a disparar más, mediante una suave estimulación lumínica
• Si una proteína de señalización concreta llamada GluN2B puede ayudar a restablecer la actividad cuando se reintroduce en células que presentan alteraciones en el gen CASK

La proteína GluN2B es importante porque ayuda a las células cerebrales a fortalecer sus conexiones, algo que los niños necesitan para el aprendizaje, la memoria y el desarrollo.

Los investigadores también probarán medicamentos que bloquean la GluN2B para confirmar si esta proteína está realmente implicada en los problemas de comunicación que observan. Esto ayuda a garantizar que los resultados sean fiables y no se deban a otras causas.

Este proyecto no dará lugar a un tratamiento de forma inmediata, pero responde a una pregunta fundamental que debe plantearse en primer lugar: ¿Es GluN2B una buena diana para futuras terapias en los trastornos CASK? Si potenciar GluN2B mejora la actividad de las neuronas en el laboratorio, podría orientar el desarrollo de terapias génicas; medicamentos que refuercen la comunicación entre las neuronas; y nuevos enfoques para favorecer el aprendizaje y el desarrollo. Incluso si GluN2B no resuelve el problema, los resultados seguirán ayudando a los investigadores a descartar las vías erróneas y a centrarse en las correctas, lo que ahorrará tiempo y acelerará el progreso.

Cofinanciado por CASK Research y la Universidad de Southampton. Este estudio investigará las mutaciones de cambio de sentido del gen CASK —cambios en una sola base del ADN que alteran una parte de la proteína CASK, en lugar de impedir por completo su síntesis—. Los investigadores crearán células derivadas de pacientes (iPSC) a partir de niños con mutaciones de cambio de aminoácido en el gen CASK y utilizarán estas células para: 1) comprender cómo afecta la mutación a la célula, y 2) probar medicamentos aprobados por la FDA para comprobar si pueden mejorar las funciones de la célula.

Aunque el trabajo inicial se centrará en los varones, los resultados deberían ser relevantes tanto para los hombres como para las mujeres con mutaciones de cambio de aminoácido en el gen CASK. El estudio de los varones facilita la identificación de los efectos de una mutación de cambio de aminoácido, ya que solo tienen una copia del gen CASK, mientras que las mujeres tienen dos copias y una copia sana puede enmascarar potencialmente algunos de los efectos del gen alterado. Si se descubre un fármaco que mejore la función del gen CASK afectado por una mutación de cambio de aminoácido concreta, en teoría también debería ser eficaz para las mujeres con variantes de cambio de aminoácido que afecten a la misma parte del gen.

Es importante destacar que los posibles beneficios podrían ir más allá de las mutaciones que provocan cambios en los aminoácidos. Si los investigadores identifican fármacos capaces de mejorar la función de CASK dentro de las células, estos tratamientos también podrían ayudar a los niños que tienen una copia no funcional de CASK, como muchos de nuestros niños con MICPCH.

Un proyecto de doctorado que comenzará en octubre de 2026, dirigido por el Dr. Cayuso. El proyecto creará nuevos modelos de pez cebra mediante la edición genómica con CRISPR/Cas9 y revelará cómo las mutaciones del gen CASK provocan defectos neuronales y craneofaciales, mediante el estudio del comportamiento de diferentes tipos de células durante el desarrollo del cerebro. Financiado por la Universidad de Portsmouth.

Dirigido por la Dra. Karen Low, el estudio GenROC tiene como objetivo mejorar la comprensión de cómo los síndromes genéticos raros afectan al crecimiento de los niños, a su salud física y a su desarrollo. También tiene como objetivo colaborar con los padres para descubrir nuevas formas en las que los profesionales sanitarios y los padres puedan trabajar juntos para ampliar sus conocimientos (por ejemplo, a través de las redes sociales). Este estudio analizó las experiencias reales de niños del Reino Unido que presentan una mutación en el gen CASK. Los padres compartieron información detallada sobre el desarrollo, la salud, el comportamiento y la educación de sus hijos, así como sobre cómo el cuidado de estos afecta a la vida familiar. Los médicos también aportaron información clínica. Este estudio está a la espera de ser publicado.

A raíz de una publicación del Dr. Tabuchi, CASK Research está estudiando cómo aplicar estos conocimientos al tratamiento. El Dr. Tabuchi descubrió que el JNK-IN-8 previene la muerte de determinadas células cerebrales en ratones a los que se les ha eliminado artificialmente el gen CASK. El JNK-IN-8 en sí mismo no es un candidato a fármaco, pero CASK Research ha identificado compuestos con perfiles de seguridad ya conocidos y fármacos autorizados que podrían reutilizarse. Estos se han probado in vitro y el equipo está estudiando los próximos pasos. Para apoyar económicamente el trabajo del Dr. Tabuchi, envía un correo electrónico a info@caskresearch.org.

En 2022, nuestra fundadora, Laura Hattersley, abogó por que se prestara mayor atención a la epilepsia en el síndrome CASK. Motivada por el prolongado proceso de diagnóstico de su hija y los múltiples diagnósticos erróneos, se puso en contacto con el Dr. Asim Shahid, del New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. El Dr. Shahid se comprometió a colaborar y, desde entonces, ha puesto en marcha un estudio en Estados Unidos centrado en la identificación de biomarcadores de la epilepsia en el síndrome CASK. Un equipo francés, con el apoyo de la Association Enfants CASK France, está llevando a cabo un estudio complementario. En conjunto, estos esfuerzos suponen un importante avance hacia una mejor comprensión, diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en la comunidad CASK.