Onderzoek naar CASK-aandoeningen stimuleren

Onder leiding van professor James Hodge van de Universiteit van Bristol. Dit project maakt gebruik van CASK-vliegenmodellen om inzicht te krijgen in hoe CASK-mutaties bewegingen, slaap en epileptische aanvallen beïnvloeden, en om de cellulaire mechanismen achter deze problemen te onderzoeken. De onderzoekers hebben specifieke celtypen geïdentificeerd die betrokken zijn bij CASK-gerelateerd gedrag en hebben veranderingen vastgesteld in de overleving van cellen en de calciumsignalering. Ze ontwikkelen nu gedetailleerdere modellen met verschillende CASK-varianten en testen manieren om de CASK-functie te herstellen.

Langetermijndoel: het ontwikkelen van een praktisch, goedkoop platform voor het screenen van geneesmiddelen om mogelijke behandelingen voor CASK-aandoeningen te identificeren. Gefinancierd door de CASK Research Foundation. Voor dit project is aanvullende financiering nodig.

Onder leiding van kinder-neuroloog dr. Sam Amin. Een klinisch register voor heel het Verenigd Koninkrijk en de CASK-biobank om meer inzicht te krijgen in de prevalentie en om systematisch klinische en biologische gegevens te verzamelen. Gezinnen zullen worden uitgenodigd om monsters (bloed/speeksel) af te staan, zodat biomarkers kunnen worden ontdekt — wat van cruciaal belang is voor het volgen van het ziekteverloop en het beoordelen van de effecten van behandelingen in klinische onderzoeken.

Dit onderzoek richt zich op een centrale vraag: zorgen veranderingen in CASK ervoor dat menselijke hersencellen minder actief worden, en kunnen we die activiteit op veilige wijze weer stimuleren? Het team gaat menselijke hersencellen in het laboratorium kweken en meten hoe goed ze met elkaar ‘communiceren’. Ze zullen kijken naar:

• Hoe actief zijn de cellen in rust?
• Hoe ze reageren wanneer ze worden aangemoedigd om vaker te schieten, door middel van zachte, op licht gebaseerde stimulatie
• Of een specifiek signaalproteïne, GluN2B genaamd, kan helpen de activiteit te herstellen wanneer het opnieuw wordt toegevoegd aan cellen met CASK-veranderingen

GluN2B is belangrijk omdat het hersencellen helpt hun verbindingen te versterken — iets wat kinderen nodig hebben voor het leren, het geheugen en hun ontwikkeling.

De onderzoekers zullen ook geneesmiddelen testen die GluN2B blokkeren, om te bevestigen of dit eiwit daadwerkelijk een rol speelt bij de communicatieproblemen die ze waarnemen. Zo kunnen ze er zeker van zijn dat de resultaten betrouwbaar zijn en niet door iets anders worden veroorzaakt.

Dit project zal niet meteen tot een behandeling leiden, maar het geeft wel antwoord op een cruciale vraag die eerst beantwoord moet worden: is GluN2B een geschikt doelwit voor toekomstige therapieën bij CASK-aandoeningen? Als het stimuleren van GluN2B de activiteit van hersencellen in het laboratorium verbetert, zou dit als leidraad kunnen dienen voor de ontwikkeling van gentherapieën, geneesmiddelen die de communicatie tussen hersencellen versterken en nieuwe benaderingen ter ondersteuning van het leren en de ontwikkeling. Zelfs als GluN2B het probleem niet oplost, zullen de resultaten onderzoekers toch helpen om de verkeerde wegen uit te sluiten en zich op de juiste te concentreren — wat tijd bespaart en de vooruitgang versnelt.

Medegefinancierd door CASK Research en de Universiteit van Southampton. In dit onderzoek worden CASK-missense-mutaties bestudeerd — veranderingen in één enkele DNA-letter die een deel van het CASK-eiwit wijzigen, in plaats van de aanmaak van het eiwit volledig te blokkeren. De onderzoekers zullen uit patiënten afkomstige cellen (iPSC’s) kweken van jongens met CASK-missense-mutaties en deze cellen gebruiken om 1) te begrijpen hoe de mutatie de cel beïnvloedt, 2) door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen te testen om te zien of deze de functies van de cel kunnen verbeteren.

Hoewel het onderzoek zich in eerste instantie op jongens zal richten, zouden de bevindingen relevant moeten zijn voor zowel mannen als vrouwen met missense-mutaties in het CASK-gen. Door mannen te bestuderen, zijn de effecten van een missense-mutatie gemakkelijker te identificeren, omdat zij slechts één kopie van het CASK-gen hebben, terwijl vrouwen twee kopieën hebben en een gezonde kopie mogelijk sommige effecten van het veranderde gen kan maskeren. Als blijkt dat een geneesmiddel de functie van CASK, dat door een bepaalde missense-mutatie is aangetast, verbetert, zou het in theorie ook relevant moeten zijn voor vrouwen met missense-varianten die hetzelfde deel van het gen beïnvloeden.

Belangrijk is dat de mogelijke voordelen verder kunnen reiken dan alleen missense-mutaties. Als de onderzoekers geneesmiddelen vinden die de werking van CASK in cellen kunnen verbeteren, zouden deze behandelingen mogelijk ook kinderen kunnen helpen die een niet-functionerend exemplaar van CASK hebben, zoals veel van onze kinderen met MICPCH.

Een promotieonderzoek dat in oktober 2026 van start gaat onder leiding van dr. Cayuso. Het project heeft tot doel nieuwe zebravis-modellen te ontwikkelen met behulp van CRISPR/Cas9-genoombewerking en te ontrafelen hoe CASK-mutaties leiden tot neurologische en craniofaciale afwijkingen, door het gedrag van verschillende celtypen tijdens de hersenontwikkeling te bestuderen. Gefinancierd door de Universiteit van Portsmouth.

Onder leiding van dr. Karen Low hoopt het GenROC-onderzoek meer inzicht te verschaffen in de manier waarop zeldzame genetische syndromen de groei, de lichamelijke gezondheid en de ontwikkeling van kinderen beïnvloeden. Het onderzoek heeft ook tot doel om samen met ouders te onderzoeken op welke nieuwe manieren zorgverleners en ouders kunnen samenwerken om hun kennis te vergroten (bijvoorbeeld via sociale media). Dit onderzoek keek naar de praktijkervaringen van kinderen in het Verenigd Koninkrijk met een CASK-genmutatie. Ouders deelden gedetailleerde informatie over de ontwikkeling, gezondheid, het gedrag en het onderwijs van hun kind, en over hoe de zorg voor hun kind het gezinsleven beïnvloedt. Ook artsen leverden klinische informatie aan. Dit onderzoek wacht op publicatie.

Naar aanleiding van een publicatie van dr. Tabuchi onderzoekt CASK Research hoe deze kennis kan worden omgezet in een behandeling. Dr. Tabuchi ontdekte dat JNK-IN-8 celdood voorkomt in bepaalde hersencellen bij muizen waarbij CASK kunstmatig is uitgeschakeld. JNK-IN-8 is op zichzelf geen kandidaat-geneesmiddel, maar CASK Research heeft verbindingen geïdentificeerd met bestaande veiligheidsprofielen en goedgekeurde geneesmiddelen die voor een ander doel kunnen worden ingezet. Deze zijn in vitro getest en het team onderzoekt nu de volgende stappen. Om het werk van dr. Tabuchi financieel te steunen, kunt u een e-mail sturen naar info@caskresearch.org.

In 2022 pleitte onze oprichtster Laura Hattersley bij CASK voor meer aandacht voor epilepsie. Gemotiveerd door het langdurige diagnostische traject van haar dochter en de vele verkeerde diagnoses, nam ze contact op met dr. Asim Shahid van het New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. Dr. Shahid zegde zijn steun toe en heeft sindsdien een Amerikaans onderzoek opgezet dat gericht is op het identificeren van biomarkers voor epilepsie bij CASK. Een Frans team, ondersteund door Association Enfants CASK France, ontwikkelt een aanvullend onderzoek. Samen betekenen deze inspanningen een belangrijke stap voorwaarts in het beter begrijpen, diagnosticeren en behandelen van epilepsie binnen de CASK-gemeenschap.