Faire avancer la recherche sur les troubles CASK

Dirigé par le professeur James Hodge, de l'université de Bristol, ce projet utilise des modèles de mouches CASK pour comprendre comment les mutations du gène CASK affectent le mouvement, le sommeil et les crises d'épilepsie, et pour étudier les mécanismes cellulaires à l'origine de ces troubles. Les chercheurs ont identifié des types cellulaires spécifiques impliqués dans les comportements liés au gène CASK et ont mis en évidence des modifications au niveau de la survie cellulaire et de la signalisation calcique. Ils développent actuellement des modèles plus détaillés portant différentes variantes du gène CASK et testent des moyens de restaurer la fonction de ce gène.

Objectif à long terme : mettre au point une plateforme pratique et peu coûteuse de criblage de médicaments afin d'identifier des traitements potentiels pour les troubles liés au gène CASK. Financé par la CASK Research Foundation. Ce projet nécessite des financements supplémentaires.

Dirigé par le Dr Sam Amin, neurologue pédiatrique. Un registre clinique à l'échelle du Royaume-Uni et une biobanque CASK visant à mieux comprendre la prévalence de la maladie et à collecter de manière systématique des données cliniques et biologiques. Les familles seront invitées à fournir des échantillons (sang/salive) afin de permettre la découverte de biomarqueurs — essentiels pour suivre l'évolution de la maladie et évaluer les effets des traitements dans le cadre d'essais cliniques.

Cette étude s'articule autour d'une question centrale : les modifications du CASK entraînent-elles une baisse de l'activité des cellules cérébrales humaines, et est-il possible de stimuler à nouveau cette activité en toute sécurité ? L'équipe va cultiver des cellules cérébrales humaines en laboratoire et mesurer l'efficacité avec laquelle elles « communiquent » entre elles. Elle examinera les points suivants :

• À quel point les cellules sont-elles actives au repos ?
• Comment réagissent-ils lorsqu’on les incite à tirer davantage, à l’aide d’une stimulation douce par la lumière ?
• Une protéine de signalisation spécifique appelée GluN2B peut-elle contribuer à rétablir l'activité lorsqu'elle est réintroduite dans des cellules présentant des altérations du gène CASK ?

La protéine GluN2B joue un rôle important, car elle aide les cellules cérébrales à renforcer leurs connexions — ce dont les enfants ont besoin pour l'apprentissage, la mémoire et le développement.

Les chercheurs testeront également des médicaments qui bloquent la protéine GluN2B afin de vérifier si celle-ci est réellement impliquée dans les problèmes de communication qu'ils observent. Cela permet de s'assurer que les résultats sont fiables et ne sont pas dus à d'autres facteurs.

Ce projet ne permettra pas de mettre au point un traitement dans l'immédiat, mais il apporte une réponse à une question cruciale qui doit être posée en premier lieu : le GluN2B constitue-t-il une cible pertinente pour de futures thérapies dans le cadre des troubles CASK ? Si la stimulation de GluN2B améliore l’activité des cellules cérébrales en laboratoire, cela pourrait orienter le développement de thérapies géniques, de médicaments renforçant la communication entre les cellules cérébrales, ainsi que de nouvelles approches pour favoriser l’apprentissage et le développement. Même si GluN2B ne résout pas le problème, les résultats aideront tout de même les chercheurs à écarter les pistes erronées et à se concentrer sur les bonnes, ce qui permettra de gagner du temps et d’accélérer les progrès.

Cofinancée par CASK Research et l’université de Southampton. Cette étude portera sur les mutations faux-sens du gène CASK — des modifications d’une seule base d’ADN qui altèrent une partie de la protéine CASK sans pour autant empêcher complètement sa synthèse. Les chercheurs créeront des cellules dérivées de patients (iPS) à partir de garçons présentant des mutations faux-sens du gène CASK et utiliseront ces cellules pour 1) comprendre comment la mutation affecte la cellule, 2) tester des médicaments approuvés par la FDA afin de déterminer s’ils peuvent améliorer les fonctions de la cellule.

Bien que les premières études se concentrent sur les garçons, les résultats devraient s'appliquer aussi bien aux hommes qu'aux femmes présentant des mutations faux-sens du gène CASK. L'étude chez les hommes facilite l'identification des effets d'une mutation faux-sens, car ils ne possèdent qu'une seule copie du gène CASK, tandis que les femmes en possèdent deux et qu'une copie saine peut potentiellement masquer certains des effets du gène altéré. Si un médicament s'avère capable d'améliorer la fonction du gène CASK affecté par une mutation faux-sens particulière, il devrait théoriquement être également pertinent pour les femmes présentant des variants faux-sens affectant la même partie du gène.

Il est important de noter que les bénéfices potentiels pourraient s’étendre au-delà des mutations faux-sens. Si les chercheurs parviennent à identifier des médicaments capables d’améliorer le fonctionnement de la protéine CASK au sein des cellules, ces traitements pourraient également aider les enfants porteurs d’une copie non fonctionnelle du gène CASK, comme c’est le cas de nombreux enfants atteints de MICPCH.

Un doctorat débutant en octobre 2026 sous la direction du Dr Cayuso. Ce projet visera à créer de nouveaux modèles de poissons-zèbres à l'aide de la technique d'édition génomique CRISPR/Cas9 et à élucider comment les mutations du gène CASK entraînent des anomalies neurologiques et craniofaciales, en étudiant le comportement de différents types de cellules au cours du développement cérébral. Financé par l'université de Portsmouth.

Dirigée par le Dr Karen Low, l’étude GenROC vise à mieux comprendre comment les syndromes génétiques rares influencent la croissance des enfants, leur santé physique et leur développement. Elle a également pour objectif de collaborer avec les parents afin d’identifier de nouvelles façons pour les cliniciens et les parents de travailler ensemble pour améliorer leurs connaissances (notamment via les réseaux sociaux). Cette étude s’est penchée sur les expériences concrètes d’enfants britanniques porteurs d’une mutation du gène CASK. Les parents ont partagé des informations détaillées sur le développement, la santé, le comportement et la scolarité de leur enfant, ainsi que sur l’impact de la prise en charge de celui-ci sur la vie familiale. Les médecins ont également fourni des informations cliniques. Cette étude est en attente de publication.

À la suite d'une publication du Dr Tabuchi, CASK Research étudie comment transposer ces connaissances en traitement. Le Dr Tabuchi a découvert que le JNK-IN-8 empêche la mort de certaines cellules cérébrales chez des souris privées artificiellement de CASK. Le JNK-IN-8 n'est pas en soi un candidat-médicament, mais CASK Research a identifié des composés présentant des profils de sécurité établis ainsi que des médicaments homologués qui pourraient faire l'objet d'une réorientation thérapeutique. Ces derniers ont été testés in vitro et l'équipe étudie actuellement les prochaines étapes. Pour soutenir financièrement les travaux du Dr Tabuchi, envoyez un e-mail à info@caskresearch.org.

En 2022, notre fondatrice, Laura Hattersley, a plaidé en faveur d’une prise en compte accrue de l’épilepsie dans le cadre du syndrome CASK. Motivée par le long parcours diagnostique de sa fille et les multiples erreurs de diagnostic, elle a contacté le Dr Asim Shahid, du New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. Le Dr Shahid s’est engagé à apporter son soutien et a depuis lancé une étude américaine visant à identifier des biomarqueurs de l’épilepsie chez les personnes atteintes du syndrome de CASK. Une équipe française, soutenue par l’Association Enfants CASK France, mène actuellement une étude complémentaire. Ensemble, ces efforts constituent une avancée majeure vers une meilleure compréhension, un meilleur diagnostic et un meilleur traitement de l’épilepsie au sein de la communauté CASK.