Qu'est-ce que CASK ?

Le gène CASK est celui qui présente le plus grand nombre de mutations associées à l’hypoplasie pontocérébelleuse (8). On recense plus de quarante personnes au Royaume-Uni présentant une mutation du gène CASK. Nous ne connaissons pas exactement la fréquence des troubles liés au gène CASK, mais il est clair qu’ils sont extrêmement rares. Il est particulièrement important que chaque patient soit inscrit dans un registre, car il n’existe aucun autre moyen de calculer la prévalence.

La PCH liée au gène CASK n'a été découverte qu'en 2008. D'autres formes de PCH font l'objet d'études depuis bien plus longtemps et sont donc mieux connues que la forme liée au gène CASK, même si leur prévalence est moindre.

La plupart des enfants atteints de MICPCH ne parviennent pas à parler (1), mais certains y parviennent. Si l'enfant est atteint d'XL-ID, ses chances d' apprendre à parler sont nettement plus élevées.

Environ la moitié des enfants parviennent à s'asseoir sans aide. La capacité à s'asseoir s'acquiert généralement entre 6 mois et 3 ans (10).

Environ 25 % des enfants porteurs d'une mutation du gène CASK apprennent à marcher (1, 10). L'acquisition de la marche est généralement plus tardive et, selon la littérature, elle intervient entre 18 mois et 6 ans (10).

Il n'existe pas de pronostic officiel pour les troubles CASK, car le spectre est très large. Les garçons atteints de MICPCH décèdent souvent en petite enfance, bien qu' on connaisse le cas d'un garçon ayant survécu jusqu'à au moins 17 ans (5). L'espérance de vie des femmes atteintes de MICPCH est inconnue ; cependant, certaines personnes ont aujourd'hui plus de quarante ans. Certaines femmes décèdent pendant l'enfance, mais les raisons de ces décès ne sont pas claires et ne sont pas documentées.

Il existe certains cas, tant anecdotiques que publiés, dans lesquels le MICPCH semble être de nature neurodégénérative, éventuellement après l’adolescence chez les femmes (2) et dès la naissance chez les hommes (4). 39 % des personnes ayant répondu à l’enquête RARE-X ont déclaré que leur enfant avait cessé de progresser dans l’acquisition de compétences ou que son développement s’était arrêté ou avait atteint un plateau (données RARE-X d’avril 2025). Il s’agit d’un symptôme qui nécessite des recherches supplémentaires, et il est important que chaque patient atteint du syndrome de CASK soit enregistré auprès de RARE-X et que les questionnaires pertinents soient remplis.

Il n’est pas possible de prédire le pronostic d’un enfant porteur d’une mutation du gène CASK sur la base de son génotype. Deux personnes présentant exactement la même mutation peuvent présenter des différences considérables. Il n’est pas non plus possible de prédire la gravité de la maladie à partir d’une IRM. Ce que l’on sait, c’est que les personnes présentant une mutation faux-sens à certains emplacements précis du gène peuvent ne présenter qu’une déficience intellectuelle (et, dans certains cas, une épilepsie), tandis que les mutations faux-sens situées dans d’autres régions du gène entraînent une microcéphalie et une PCH (6). Les personnes présentant une mutation qui empêche la synthèse de la protéine CASK (telles que des délétions et certaines mutations non synonymes) sont susceptibles d’être atteintes de MICPCH.

Bien que nous ne sachions pas si les crises d’épilepsie entraînent un pronostic plus défavorable, une récente étude consacrée au gène CASK (10) a montré que, de manière générale, la présence d’épilepsie est associée à une capacité d’adaptation plus faible chez les personnes atteintes d’un trouble lié au gène CASK.

Le MICPCH est la forme la plus courante de cette maladie et touche principalement les femmes. Il est souvent diagnostiqué par IRM ou en raison de la présence d’une microcéphalie, et le pont ainsi que le cervelet présentent une taille réduite. La mutation entraîne une absence de la protéine CASK dans les cellules affectées. Le syndrome XL-ID, avec ou sans nystagmus, est plus rare mais touche principalement les hommes. Son taux de diagnostic est probablement plus faible car les symptômes sont un retard de développement, une déficience intellectuelle ou l’autisme. Elle est due à des mutations entraînant une perte partielle de la fonction du gène (résultant d’une mutation faux-sens ou d’une mutation d’épissage), plutôt qu’à une perte totale. Ces variants sont dits hypomorphiques (1).

L'une des causes possibles de ce spectre est le phénomène appelé « asymétrie d'inactivation du chromosome X ». Chez les femmes atteintes de MICPCH, en moyenne 50 % de leurs cellules cérébrales devraient être saines, tandis que 50 % devraient porter le gène CASK mutant. Toutefois, il ne s’agit là que d’une probabilité : en réalité, on pourrait observer un rapport déséquilibré, par exemple 70 % de cellules saines. Cela se traduirait sans aucun doute par un phénotype plus léger, en fonction des tissus dans lesquels ce déséquilibre se produit.

La petite taille n'est pas rare chez les personnes atteintes du syndrome CASK, 33 % d'entre elles déclarant en souffrir (données RARE-X d'avril 2025). 60 % des personnes interrogées dans le cadre de l'enquête RARE-X ont indiqué que la croissance constituait une source de préoccupation. On ignore encore quelle mutation du gène CASK pourrait être à l'origine de ces différences de croissance.

Environ 35 à 50 % des enfants porteurs d’une mutation du gène CASK développeront une épilepsie à un moment donné de leur vie (10). L’épilepsie peut survenir à tout âge (3). 40 % des patients développent une épilepsie avant l’âge de dix ans (1). Chez les hommes atteints de MICPCH, lorsque des crises sont présentes, elles surviennent précocement et peuvent être réfractaires (1).

Les spasmes infantiles constituent la forme d'épilepsie la plus courante chez les enfants atteints de MICPCH (3). Ils sont difficiles à traiter et à diagnostiquer.

La résistance aux médicaments est d'environ 50 % (3) et il n'existe aucun médicament reconnu comme « le plus efficace » pour traiter l'épilepsie. D'après certaines observations, les médicaments de première intention utilisés dans le traitement des spasmes infantiles semblent être les plus efficaces pour réduire certains types de crises.

Une synthèse de la littérature réalisée en 2025 (10) a révélé que les difficultés d’alimentation étaient signalées dans 57 % des cas, ce qui en fait le problème clinique le plus fréquemment signalé. Ces difficultés comprenaient notamment des troubles de la déglutition et des reflux. Les enfants ont nécessité des interventions telles que des liquides épaissis, des aliments en purée, des sondes nasogastriques et des sondes de gastrostomie. On a observé que les difficultés d’alimentation s’amélioraient avec l’âge chez certaines personnes (11, 12).

La plupart des femmes et des hommes touchés constituent des cas isolés et la mutation est de novo (elle n’a pas été transmise par héritage). Il est donc peu probable qu’un frère ou une sœur soit également atteint(e) d’un trouble lié au gène CASK. Il existe un risque très faible que la mutation ait été transmise par héritage ; il est donc important que les deux parents subissent un dépistage. Vous pouvez discuter avec votre généticien d’autres options telles que l’amniocentèse ou le dépistage prénatal non invasif, qui analyse l’ADN fœtal présent dans le sang de la mère dès la 9e semaine de grossesse. Cette procédure peut nécessiter la mise en place du test avant la grossesse afin de garantir un diagnostic rapide.

Une étude américaine a suggéré que les enfants atteints de MICPCH répondent favorablement à une prise en charge intensive visant à améliorer leurs capacités fonctionnelles et leur autonomie (9). Inscrivez-vous au programme de collecte de données CASK via RARE-X — assurez-vous que les résultats de votre test génétique soient bien enregistrés et que les questionnaires soient remplis. Cela augmentera les chances que des médicaments homologués soient un jour disponibles pour les troubles CASK.

Our Cambridge University study found that in a cohort of 28 children and adults with a confirmed CASK mutation rates of self-injury were 43%, 46% exhibited physical aggression and 50% had stereotyped behaviour. If you are struggling with your child's behaviour please show our paper to your paediatrician.