Che cos'è CASK?

Il gene CASK è quello che presenta il maggior numero di mutazioni associate all’ipoplasia pontocerebellare (8). Nel Regno Unito sono noti oltre quaranta individui portatori di una mutazione del gene CASK. Non sappiamo esattamente quanto siano diffusi i disturbi legati al gene CASK, ma è chiaro che si tratta di patologie ultra-rare. È particolarmente importante che ogni paziente sia iscritto a un registro, poiché non esiste altro modo per calcolarne la prevalenza.

La PCH correlata al gene CASK è stata scoperta solo nel 2008. Altre forme di PCH sono state oggetto di studio da molto più tempo e sono quindi più conosciute rispetto alla CASK, sebbene abbiano una prevalenza inferiore.

La maggior parte dei bambini affetti da MICPCH non sviluppa il linguaggio (1), ma alcuni lo fanno. Se il bambino è affetto da XL-ID, le probabilità che impari a parlare sono molto maggiori.

Circa la metà dei bambini acquisisce la capacità di stare seduti senza sostegno. La capacità di stare seduti viene generalmente acquisita tra i 6 mesi e i 3 anni (10).

Circa il 25% dei bambini con una mutazione correlata al gene CASK impara a camminare (1, 10). La capacità di camminare si sviluppa solitamente in età più tardiva e, secondo la letteratura scientifica, varia dai 18 mesi ai 6 anni (10).

There is no official prognosis for CASK disorders since the spectrum is so broad. Males with MICPCH often pass away in early infancy, although one male is known to have survived to at least 17 years of age (5). Females with MICPCH have an unknown life span; however, there are individuals currently living over the age of forty. Some females do pass away in childhood and the reasons for this are unclear and undocumented.

Esistono alcuni casi, sia aneddotici che documentati, in cui la MICPCH sembra essere di natura neurodegenerativa, possibilmente a partire dall’adolescenza nelle femmine (2) e fin dalla nascita nei maschi (4). Il 39% degli intervistati da RARE-X ha dichiarato che il proprio figlio aveva smesso di progredire nelle abilità o che il suo sviluppo si era arrestato o stabilizzato (dati RARE-X dell’aprile 2025). Si tratta di un sintomo che richiede ulteriori ricerche ed è importante che ogni paziente affetto da CASK sia registrato presso RARE-X e che vengano compilati i relativi questionari.

Non è possibile prevedere la prognosi di un bambino affetto da una mutazione del gene CASK sulla base del suo genotipo. Due individui con la stessa identica mutazione possono presentare quadri clinici molto diversi. Non è inoltre possibile prevedere la gravità sulla base di una risonanza magnetica. Ciò che si sa è che gli individui con una mutazione missenso in specifiche posizioni del gene possono presentare solo disabilità intellettiva (e in alcuni casi epilessia), mentre le mutazioni missenso in altre aree del gene portano a microcefalia e PCH (6). Gli individui con una mutazione che impedisce la produzione della proteina CASK (come le delezioni e alcune mutazioni missenso) presenteranno probabilmente la MICPCH.

Sebbene non si sappia se le crisi epilettiche comportino una prognosi più sfavorevole, un recente articolo sul gene CASK (10) ha rilevato che, in generale, la presenza di epilessia è indicativa di una minore capacità di adattamento nei soggetti affetti da un disturbo correlato al gene CASK.

La MICPCH è la forma più comune della malattia e si riscontra prevalentemente nelle femmine. Viene spesso diagnosticata tramite risonanza magnetica o in base alla presenza di microcefalia; il ponte e il cervelletto risultano di dimensioni ridotte. La mutazione causa l’assenza della proteina CASK nelle cellule affette. La XL-ID, con o senza nistagmo, è più rara ma più comune nei maschi. Probabilmente presenta un tasso di diagnosi inferiore poiché i sintomi sono ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva e autismo. È causata da mutazioni che provocano una perdita parziale della funzione genica (risultante da una mutazione missenso o di splicing), piuttosto che una perdita totale. Queste varianti sono definite ipomorfiche (1).

Una possibile spiegazione di questo spettro è il fenomeno denominato “asimmetria dell’inattivazione del cromosoma X”. Nelle donne affette da MICPCH, in media il 50% delle loro cellule cerebrali dovrebbe essere sano, mentre il restante 50% dovrebbe portare il gene CASK mutante. Tuttavia, si tratta solo di una probabilità: in realtà potrebbe esserci un rapporto sbilanciato, ad esempio con il 70% di cellule sane. Ciò comporterebbe indubbiamente un fenotipo più lieve, a seconda dei tessuti in cui si verifica tale sbilanciamento.

La bassa statura non è rara nella CASK: il 33% dei pazienti riferisce infatti di soffrirne (dati RARE-X dell’aprile 2025). Il 60% degli intervistati da RARE-X ha dichiarato che la crescita fosse motivo di preoccupazione. Non è ancora noto quale aspetto della mutazione CASK possa causare differenze nella crescita.

Circa il 35–50% dei bambini con una mutazione del gene CASK svilupperà l’epilessia in un determinato momento della propria vita (10). L’epilessia può manifestarsi a qualsiasi età (3). Il 40% sviluppa l’epilessia entro i dieci anni (1). Nei maschi affetti da MICPCH, quando si verificano crisi epilettiche, queste compaiono precocemente e possono essere intrattabili (1).

Gli spasmi infantili rappresentano la forma più comune di epilessia nei bambini affetti da MICPCH (3). Si tratta di una patologia difficile da trattare e da diagnosticare.

La resistenza ai farmaci si attesta intorno al 50% (3) e non esiste un farmaco "più efficace" per il trattamento dell'epilessia. Secondo alcune testimonianze aneddotiche, i farmaci di prima linea per gli spasmi infantili sembrano essere i più efficaci nel ridurre alcuni tipi di crisi.

Una revisione della letteratura del 2025 (10) ha rilevato che le difficoltà alimentari venivano segnalate nel 57% dei casi, rendendole il problema clinico più comunemente segnalato. Tra le difficoltà figuravano problemi di deglutizione e reflusso. I bambini necessitavano di interventi quali liquidi addensati, alimenti frullati, sondini nasogastrici e sondini gastrostomici. È stato osservato che le difficoltà di alimentazione tendono a migliorare con l’età in alcuni soggetti (11, 12).

La maggior parte delle donne e degli uomini affetti rappresenta casi isolati e la mutazione è de novo (non è stata ereditata). È quindi improbabile che un fratello o una sorella sia anch’essi affetti da una malattia CASK. Esiste una probabilità molto bassa che la mutazione sia stata ereditata, pertanto è importante che entrambi i genitori si sottopongano al test. Potete rivolgervi al vostro genetista per discutere altre opzioni, quali l’amniocentesi o lo screening prenatale non invasivo, che analizza il DNA fetale presente nel sangue materno già a partire dalla 9ª settimana di gestazione. Questa procedura potrebbe richiedere che il test venga programmato prima della gravidanza, al fine di garantire una diagnosi rapida.

Uno studio statunitense ha suggerito che i bambini affetti da MICPCH rispondono bene a una terapia intensiva volta ad aumentare le capacità funzionali e l’autonomia (9). Iscrivetevi al programma di raccolta dati CASK tramite RARE-X — assicuratevi che il vostro test genetico sia stato caricato e che i questionari siano stati compilati. Ciò aumenterà le probabilità che, in futuro, per le malattie CASK siano disponibili farmaci autorizzati.

Our Cambridge University study found that in a cohort of 28 children and adults with a confirmed CASK mutation rates of self-injury were 43%, 46% exhibited physical aggression and 50% had stereotyped behaviour. If you are struggling with your child's behaviour please show our paper to your paediatrician.