Promuovere la ricerca sui disturbi CASK

A capo del progetto c’è il professor James Hodge dell’Università di Bristol. Questo progetto utilizza modelli di mosca CASK per comprendere in che modo le mutazioni del gene CASK influenzano il movimento, il sonno e le crisi epilettiche, e per studiare i meccanismi cellulari alla base di questi disturbi. I ricercatori hanno identificato specifici tipi di cellule coinvolte nei comportamenti correlati al gene CASK e hanno riscontrato alterazioni nella sopravvivenza cellulare e nella segnalazione del calcio. Attualmente stanno sviluppando modelli più dettagliati che presentano diverse varianti del gene CASK e stanno testando metodi per ripristinare la funzione di CASK.

Obiettivo a lungo termine: sviluppare una piattaforma pratica ed economica per lo screening farmacologico, al fine di individuare potenziali trattamenti per i disturbi legati al gene CASK. Finanziato dalla CASK Research Foundation. Questo progetto necessita di ulteriori finanziamenti.

Il progetto è guidato dal dottor Sam Amin, neurologo pediatrico. È previsto la creazione di un registro clinico a livello nazionale nel Regno Unito e di una biobanca CASK, al fine di comprendere meglio la prevalenza della malattia e raccogliere in modo sistematico dati clinici e biologici. Le famiglie saranno invitate a fornire campioni (sangue/saliva) per consentire l’individuazione di biomarcatori, fondamentali per monitorare la progressione della malattia e valutare gli effetti dei trattamenti nell’ambito delle sperimentazioni cliniche.

Questo studio si concentra su una domanda fondamentale: i cambiamenti legati al CASK rendono le cellule cerebrali umane meno attive, ed è possibile ripristinarne l’attività in modo sicuro? Il team coltiverà cellule cerebrali umane in laboratorio e misurerà la loro capacità di “comunicare” tra loro. Verranno esaminati:

• Quanto sono attive le cellule a riposo
• Come reagiscono quando vengono incoraggiati a sparare di più, utilizzando una leggera stimolazione luminosa
• Se una specifica proteina di segnalazione denominata GluN2B possa contribuire a ripristinare l'attività quando viene reintrodotta nelle cellule che presentano alterazioni del gene CASK

La proteina GluN2B è importante perché aiuta le cellule cerebrali a rafforzare le loro connessioni — un processo fondamentale per l’apprendimento, la memoria e lo sviluppo dei bambini.

I ricercatori testeranno inoltre dei farmaci che bloccano la GluN2B per verificare se questa proteina sia effettivamente coinvolta nei problemi di comunicazione che hanno osservato. Ciò contribuisce a garantire che i risultati siano affidabili e non siano causati da altri fattori.

Questo progetto non porterà immediatamente alla creazione di una terapia, ma risponde a una domanda fondamentale che deve essere chiarita prima di tutto: GluN2B è un valido bersaglio per future terapie nei disturbi CASK? Se l’aumento dell’attività di GluN2B migliora l’attività delle cellule cerebrali in laboratorio, ciò potrebbe orientare lo sviluppo di terapie geniche, di farmaci che potenziano la comunicazione tra le cellule cerebrali e di nuovi approcci a sostegno dell’apprendimento e dello sviluppo. Anche se GluN2B non risolvesse il problema, i risultati aiuteranno comunque i ricercatori a escludere le vie sbagliate e a concentrarsi su quelle giuste, risparmiando tempo e accelerando i progressi.

Cofinanziato da CASK Research e dall’Università di Southampton. Questo studio analizzerà le mutazioni missenso del gene CASK — ovvero modifiche a una singola base del DNA che alterano una parte della proteina CASK, senza però impedirne del tutto la sintesi. I ricercatori creeranno cellule derivate dai pazienti (iPSC) provenienti da ragazzi affetti da mutazioni missenso del gene CASK e utilizzeranno queste cellule per 1) comprendere in che modo la mutazione influisca sulla cellula, 2) testare farmaci approvati dalla FDA per verificare se siano in grado di migliorare le funzioni della cellula.

Sebbene il lavoro iniziale si concentrerà sui ragazzi, i risultati dovrebbero essere rilevanti sia per i maschi che per le femmine con mutazioni missenso del gene CASK. Lo studio dei maschi rende più facile identificare gli effetti di una mutazione missenso, poiché essi possiedono una sola copia del gene CASK, mentre le femmine ne hanno due e una copia sana può potenzialmente mascherare alcuni degli effetti del gene alterato. Se si dovesse individuare un farmaco in grado di migliorare la funzione del gene CASK compromessa da una particolare mutazione missenso, esso dovrebbe, in teoria, essere efficace anche nelle donne con varianti missenso che interessano la stessa porzione del gene.

È importante sottolineare che i potenziali benefici potrebbero andare oltre le mutazioni missenso. Se i ricercatori individuassero farmaci in grado di migliorare la funzione del gene CASK all’interno delle cellule, tali trattamenti potrebbero potenzialmente aiutare anche i bambini che presentano una copia non funzionante del gene CASK, come molti dei nostri bambini affetti da MICPCH.

Un dottorato di ricerca con inizio nell'ottobre 2026, sotto la guida del dott. Cayuso. Il progetto mirerà a creare nuovi modelli di zebrafish utilizzando la tecnica di editing genomico CRISPR/Cas9 e a chiarire in che modo le mutazioni del gene CASK causino difetti neurali e craniofacciali, studiando il comportamento dei diversi tipi di cellule durante lo sviluppo cerebrale. Finanziato dall'Università di Portsmouth.

Condotto dalla dott.ssa Karen Low, lo studio GenROC mira a migliorare la comprensione di come le sindromi genetiche rare influenzino la crescita dei bambini, la loro salute fisica e il loro sviluppo. Si propone inoltre di collaborare con i genitori per individuare nuovi modi in cui medici e genitori possano lavorare insieme per migliorare le proprie conoscenze (ad esempio attraverso i social media). Questo studio ha esaminato le esperienze di vita reale dei bambini nel Regno Unito affetti da una mutazione del gene CASK. I genitori hanno condiviso informazioni dettagliate sullo sviluppo, la salute, il comportamento e l’istruzione dei propri figli, nonché su come la cura dei bambini influisca sulla vita familiare. Anche i medici hanno fornito informazioni cliniche. Lo studio è in attesa di pubblicazione.

A seguito di una pubblicazione del dottor Tabuchi, CASK Research sta valutando come tradurre queste conoscenze in un trattamento. Il dottor Tabuchi ha scoperto che il JNK-IN-8 previene la morte di alcune cellule cerebrali nei topi privi di CASK a causa di un intervento artificiale. Il JNK-IN-8 di per sé non è un candidato farmaceutico, ma CASK Research ha individuato composti con profili di sicurezza già noti e farmaci autorizzati che potrebbero essere riproposti per nuovi usi. Questi sono stati testati in vitro e il team sta valutando i prossimi passi da compiere. Per sostenere finanziariamente il lavoro del dottor Tabuchi, inviate un’e-mail all’indirizzo info@caskresearch.org.

Nel 2022 la nostra fondatrice, Laura Hattersley, ha sollecitato una maggiore attenzione all’epilessia nella sindrome CASK. Spinta dal lungo percorso diagnostico della figlia e dalle numerose diagnosi errate, ha contattato il dottor Asim Shahid presso il New York-Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital. Il dottor Shahid ha promesso il suo sostegno e da allora ha avviato uno studio negli Stati Uniti incentrato sull’identificazione di biomarcatori per l’epilessia nella sindrome CASK. Un team francese, sostenuto dall’Association Enfants CASK France, sta sviluppando uno studio complementare. Nel loro insieme, questi sforzi rappresentano un importante passo avanti verso una migliore comprensione, diagnosi e trattamento dell’epilessia all’interno della comunità CASK.