Maladies liées au gène CASK
Le gène CASK pour les débutants
« Ta génétique n'est pas ta destinée » — George M. Church, généticien
Passez la souris sur n'importe quel terme souligné pour une définition en langage simple.
Qu'est-ce que le gène CASK ?
CASK est le nom d'un protéine (une molécule qui « joue un rôle ») présente dans le corps humain. Le CASK gène est la section de ADN qui code pour cette protéine (il contient la « recette » permettant de la fabriquer). Ce gène est très grand : il compte 404 253 bases (lettres). Pour mettre cela en perspective, la taille moyenne d’un gène humain est de 28 000 bases (Bionumbers).
La protéine CASK joue un rôle important dans le cerveau, en permettant aux cellules cérébrales (neurones) de fonctionner correctement. Elle interagit également avec un certain nombre d’autres protéines et gènes impliqués dans le fonctionnement du cerveau, ce qui confère à son rôle une portée étendue et une grande importance.
CASK — le couteau suisse des protéines
Le CASK protéine C'est une grosse protéine capable de remplir de nombreuses fonctions. On peut la comparer à un couteau suisse. Selon le mutation, le couteau suisse peut remplir toutes ses fonctions, la plupart d'entre elles, quelques-unes, ou aucune.
Types de mutations
Les mutations les plus graves ont tendance à être suppressions. C'est le cas lorsqu'une lettre a été supprimée dans le gène. Cela signifie généralement que certains ou tous les outils du « couteau » sont défectueux. Si l'on vous a dit que votre enfant souffre d'une mutation par décalage du cadre de lecture, cela résulte de la suppression ou de l'ajout accidentel d'une « lettre » dans l'ADN. Cela modifie le « cadre de lecture » génétique, ce qui entraîne un décalage des instructions situées après la mutation. Cela conduit généralement à une production insuffisante, voire nulle, de protéine CASK fonctionnelle. Les mutations par décalage du cadre de lecture sont souvent associées au syndrome MICPCH et à des symptômes plus graves.
A duplication C'est le cas lorsqu'une partie du gène est dupliquée à l'intérieur ou à l'extrémité du gène. Cela peut signifier que certains outils sont endommagés, mais pas cassés. C'est un peu comme si un couteau était un peu rouillé ou si le tire-bouchon était un peu tordu. Il peut donc toujours faire le travail, mais il risque d'avoir du mal, d'être inefficace ou simplement d'être un peu « aléatoire ».
Votre généticien vous a peut-être dit que votre enfant souffrait d'une mutation non synonyme. Une mutation faux-sens est une légère modification de la séquence du gène qui remplace un acide aminé de la protéine par un autre (appelé substitution). Les mutations non synonymes sont plus souvent associées à la forme XL-ID ou à des formes plus légères, car la protéine peut encore fonctionner partiellement.
Dans d'autres cas, cela peut avoir des conséquences plus graves et entraîner un MICPCH, car cela peut provoquer un mutation non-sens. Il s'agit d'un type de mutation grave, car cela signifie que le couteau risque d'être complètement cassé, ou de ne disposer que d'une partie de ses lames. En effet, ce type de mutation a provoqué l'apparition prématurée d'un signal « STOP », ce qui signifie que le reste du gène n'est pas « lu » et que la protéine n'est donc pas synthétisée. Les mutations non-sens peuvent également résulter de délétions ou d’ajouts.
On constate que certaines personnes sont mosaïque pour cette mutation. Cela signifie que les gènes défectueux ne sont présents que dans certaines parties du corps. Ce phénomène s’explique par le fait que la modification génétique survient après la conception, au cours des premiers stades du développement. Les personnes atteintes de mosaïcisme présentent généralement des symptômes moins graves, voire aucun symptôme. Cela s’explique par le fait que certaines cellules contiennent encore une copie fonctionnelle du gène CASK. Les effets peuvent varier considérablement en fonction du nombre de cellules touchées et de leur localisation.
Les gènes contiennent des segments qui doivent être assemblés correctement lors de la synthèse de la protéine. Mutations au niveau des sites d'épissage perturber ce processus. Leurs effets peuvent varier : certaines entraînent la production d’une protéine non fonctionnelle, tandis que d’autres permettent tout de même la production d’une certaine quantité de protéine. Ces mutations peuvent être à l’origine soit du syndrome MICPCH, soit du syndrome XL-ID, selon le degré de perturbation de la protéine causé par la mutation.
La mutation du gène CASK est-elle héréditaire ?
La plupart des mutations du gène CASK surviennent de novo, ce qui signifie qu’elles apparaissent pour la première fois chez l’enfant et n’ont été héritées d’aucun de ses parents. Il n’y a rien que les parents auraient pu changer ou faire différemment pour éviter que leur enfant ne soit atteint de cette maladie. C’est une bonne nouvelle pour la planification familiale, car il n’y a aucune raison pour que de futurs enfants soient atteints de cette maladie. Le généticien chargé du suivi de la famille doit expliquer cela (ainsi que les éventuelles exceptions) et rassurer la famille. Néanmoins, le NHS élargit son éventail d’outils de dépistage génétique et les couples pourraient être en mesure de demander une analyse sanguine dès les premiers stades d’une future grossesse afin de déterminer si la même mutation est réapparue.
Pourquoi les mutations héréditaires du gène CASK sont-elles plus fréquentes chez les garçons ?
Le gène CASK est situé sur le chromosome X. Les filles possèdent deux chromosomes X, tandis que les garçons possèdent un chromosome X et un chromosome Y.
Dans filles, les mutations qui empêchent totalement le gène CASK de fonctionner sont souvent à l'origine du syndrome MICPCH, car l'un de leurs deux chromosomes X est affecté.
Dans les garçons, l'absence d'une copie fonctionnelle du gène CASK a généralement des conséquences extrêmement graves et est souvent incompatible avec la survie avant ou peu après la naissance. De ce fait, les garçons qui survivent sont plus susceptibles de présenter des mutations qui permettent encore à la protéine CASK de fonctionner partiellement, ou bien ils peuvent présenter des mutations mosaïques dans lesquelles toutes les cellules ne sont pas touchées.
C'est pourquoi les mutations héréditaires du gène CASK sont plus fréquentes chez les garçons atteints d'XL-ID ou présentant des formes plus légères de la maladie. Dans certaines familles, une mère peut être porteuse d'une mutation légère ou mosaïque du gène CASK et la transmettre, ou bien la mutation peut se transmettre à travers plusieurs générations.
Le conseil génétique peut aider les familles à comprendre les modes de transmission héréditaire et les risques de récidive lors de futures grossesses.
Le gène CASK chez les différents sexes
La mutation du gène CASK est une maladie liée au chromosome X. Cela signifie que ce gène se trouve sur le chromosome X et que, par conséquent, les garçons et les filles sont touchés différemment.
Toutes les cellules des garçons contiennent un chromosome X et un chromosome Y (ainsi que 22 paires d’ autres chromosomes). Les cellules des filles contiennent deux chromosomes X. Comme le gène CASK se trouve sur le chromosome X, les filles possèdent deux gènes CASK dans chacune de leurs cellules. L’un sera fonctionnel et l’autre défectueux. L’organisme désactive automatiquement un chromosome X dans chaque cellule, mais le choix du chromosome X désactivé est totalement aléatoire. En moyenne, cela signifie que, chez les filles, 50 % de leurs cellules ont le gène CASK sain activé (et peuvent donc produire une protéine CASK parfaite), et 50 % de leurs cellules ont leur gène défectueux activé.
Les cellules des garçons ne contiennent qu'un seul chromosome X et, par conséquent, un seul gène CASK par cellule. Ainsi, s'ils sont atteints de la maladie de CASK, ils ne possèdent aucune copie saine du gène CASK dans aucune de leurs cellules. Malheureusement, cela signifie que l'enfant est très malade et décède généralement peu après la naissance.
Il existe toutefois des exceptions, et on compte dans le monde un certain nombre de garçons présentant une mutation du gène CASK qui, peut-être en raison d'un mosaïcisme (Burglen et al., 2012), présentent une forme bénigne de cette affection.
MICPCH et déficience intellectuelle liée au chromosome X
Le cerveau des enfants porteurs d'une mutation du gène CASK se répartit souvent en deux catégories. Une IRM permet de constater que le cervelet est sous-développé, ce qui entraîne la microcéphalie associée à la maladie. Si le pont (une partie du tronc cérébral) est également petit ou malformé, on dit alors que l'enfant souffre d'hypoplasie pontocérébelleuse (PCH) et, plus précisément, MICPCH. Il s'agit de la forme la plus grave de la maladie. Si le tronc cérébral est sain, cette affection est appelée XL-ID.
Tous les enfants ne se classent pas clairement dans l’un de ces deux groupes, et certains spécialistes considèrent plutôt qu’il s’agit d’un continuum, avec le MICPCH associé à l’épilepsie réfractaire à une extrémité et le XL-ID à l’autre.