Zaburzenia związane z genem CASK
Gen CASK dla początkujących
„Twoje uwarunkowania genetyczne nie są twoim przeznaczeniem” — George M. Church, genetyk
Najedź kursorem na dowolny podkreślony termin aby zapoznać się z prostą definicją.
Czym jest gen CASK?
CASK to nazwa białko (cząsteczka, która „wykonuje różne czynności”) występująca w organizmie człowieka. CASK gen to odcinek DNA który koduje to białko (zawiera instrukcję jego syntezy). Gen ten jest bardzo duży – ma długość 404 253 zasad (liter). Dla porównania, średnia długość ludzkiego genu wynosi 28 000 zasad (Bionumery).
Białko CASK odgrywa ważną rolę w mózgu, umożliwiając komórkom mózgowym (neuronomom) prawidłowe funkcjonowanie. Wchodzi ono również w interakcje z wieloma innymi białkami i genami związanymi z funkcjonowaniem mózgu, co sprawia, że jego rola jest wszechstronna i istotna.
CASK — szwajcarski scyzoryk wśród białek
CASK białko jest dużym białkiem, które może pełnić wiele funkcji. Najlepiej wyobrazić sobie je jako szwajcarski scyzoryk. W zależności od mutacja, szwajcarski scyzoryk może wykonać wszystkie swoje zadania, większość z nich, kilka z nich albo żadnego z nich.
Rodzaje mutacji
Najpoważniejsze mutacje to zazwyczaj usunięcia. Dzieje się tak, gdy w genie usunięto jedną literę. Zazwyczaj oznacza to, że niektóre lub wszystkie narzędzia na nożu są uszkodzone. Jeśli powiedziano ci, że twoje dziecko ma mutacja przesunięcia ramki odczytu, będzie to wynikiem przypadkowego usunięcia lub dodania „litery” w DNA. Powoduje to przesunięcie genetycznej „ramki odczytu”, co prowadzi do zaburzenia kolejności instrukcji po tej zmianie. Zazwyczaj skutkuje to wytworzeniem niewielkiej ilości lub całkowitym brakiem funkcjonalnego białka CASK. Mutacje przesunięcia ramki odczytu są często związane z zespołem MICPCH i cięższymi objawami.
A powielanie ma miejsce, gdy część genu ulega powieleniu w obrębie samego genu lub na jego końcu. Może to oznaczać, że niektóre z tych narzędzi są uszkodzone, ale nie zepsute. Może nóż trochę zardzewiał, a korkociąg nieco się wygiął. Nadal więc może wykonać zadanie, ale może mu to sprawiać trudności, może działać nieefektywnie lub po prostu działać „raz tak, raz nie”.
Być może genetyk poinformował Pana/Panią, że Państwa dziecko ma mutacja missense. Mutacja missense to niewielka zmiana sekwencji genowej, która powoduje zamianę jednego elementu budulcowego białka na inny (zwanego zastąpienie). Mutacje missense częściej wiążą się z postacią XL-ID lub łagodniejszymi przebiegami choroby, ponieważ białko może nadal częściowo pełnić swoją funkcję.
W innych przypadkach może to mieć poważniejsze konsekwencje i prowadzić do MICPCH, ponieważ może spowodować mutacja bezsensowna. Jest to poważny rodzaj mutacji, ponieważ oznacza, że nóż prawdopodobnie będzie całkowicie zepsuty lub będzie posiadał tylko część swoich narzędzi. Wynika to z faktu, że tego rodzaju mutacja spowodowała przedwczesny sygnał „STOP”, co oznacza, że pozostała część genu nie jest „odczytywana”, a zatem białko nie jest wytwarzane. Mutacje nonsensowne mogą również być wynikiem delecji lub dodania sekwencji.
Okazuje się, że niektórzy ludzie są mozaika w przypadku tej mutacji. Oznacza to, że wadliwe geny występują jedynie w niektórych częściach ciała. Dzieje się tak, ponieważ zmiana genetyczna zachodzi po zapłodnieniu, w trakcie wczesnego rozwoju. Osoby z mozaikowością mają zazwyczaj mniej poważne objawy lub mogą być bezobjawowe. Wynika to z faktu, że niektóre komórki nadal zawierają sprawną kopię genu CASK. Skutki mogą się znacznie różnić w zależności od tego, ile komórek jest dotkniętych zmianą i gdzie się one znajdują.
Geny zawierają fragmenty, które muszą zostać prawidłowo połączone podczas syntezy białka. Mutacje w miejscach splicingu zakłócać ten proces. Mogą one dawać różne skutki — niektóre powodują powstanie niefunkcjonalnego białka, podczas gdy inne nadal pozwalają na wytworzenie pewnej ilości białka. Mutacje te mogą powodować albo MICPCH, albo XL-ID, w zależności od tego, w jakim stopniu mutacja zakłóca funkcjonowanie białka.
Czy mutacja genu CASK jest dziedziczna?
Większość mutacji w genie CASK występuje de novo, co oznacza, że występują one u dziecka po raz pierwszy i nie zostały odziedziczone po żadnym z rodziców. Nie ma niczego, co rodzic mógłby zmienić lub zrobić inaczej, aby zapobiec wystąpieniu tej choroby u dziecka. To dobra wiadomość z punktu widzenia planowania rodziny, ponieważ nie ma powodu, dla którego przyszłe dzieci miałyby cierpieć na tę chorobę. Genetyk przydzielony do opieki nad rodziną powinien to wyjaśnić (lub omówić ewentualne wyjątki) i uspokoić rodzinę. Niemniej jednak brytyjska służba zdrowia (NHS) rozszerza zakres dostępnych narzędzi do badań genetycznych, a pary mogą mieć możliwość zlecenia badania krwi we wczesnych etapach przyszłych ciąż, aby sprawdzić, czy ta sama mutacja wystąpiła ponownie.
Dlaczego dziedziczne mutacje w genie CASK występują częściej u chłopców?
Gen CASK znajduje się na chromosomie X. Dziewczynki mają dwa chromosomy X, podczas gdy chłopcy mają jeden chromosom X i jeden chromosom Y.
W dziewczyny, mutacje, które całkowicie uniemożliwiają działanie genu CASK, często powodują zespół MICPCH, ponieważ dotknięta jest jedna z ich dwóch chromosomów X.
W chłopcy, brak sprawnej kopii genu CASK ma zazwyczaj niezwykle poważne konsekwencje i często uniemożliwia przeżycie przed porodem lub tuż po nim. Z tego powodu chłopcy, którzy przeżywają, częściej mają mutacje, które nadal pozwalają białku CASK na częściowe funkcjonowanie, lub mogą wykazywać mutacje mozaikowe, w których nie wszystkie komórki są dotknięte zmianami.
Właśnie dlatego dziedziczne mutacje genu CASK częściej występują u chłopców z zespołem XL-ID lub w łagodniejszych postaciach tej choroby. W niektórych rodzinach matka może być nosicielką łagodnej lub mozaikowej mutacji genu CASK i przekazać ją potomstwu, albo mutacja ta może być dziedziczona przez kilka pokoleń.
Poradnictwo genetyczne może pomóc rodzinom zrozumieć zasady dziedziczenia oraz ryzyko nawrotu choroby w przyszłych ciążach.
Gen CASK u przedstawicieli różnych płci
Mutacja genu CASK jest chorobą związaną z chromosomem X. Oznacza to, że gen ten znajduje się na chromosomie X, w związku z czym choroba ta przebiega inaczej u chłopców i dziewcząt.
Wszystkie komórki chłopców zawierają chromosom X i chromosom Y (wraz z 22 parami innych chromosomów). Komórki dziewcząt zawierają dwa chromosomy X. Ponieważ gen CASK znajduje się na chromosomie X, dziewczęta mają dwa geny CASK w każdej ze swoich komórek. Jeden z nich będzie funkcjonalny, a drugi wadliwy. Organizm automatycznie dezaktywuje jeden chromosom X w każdej komórce, ale wybór tego, który chromosom X zostanie dezaktywowany, jest całkowicie losowy. Średnio oznacza to, że u dziewcząt w 50% komórek aktywowany jest zdrowy gen CASK (dzięki czemu mogą one wytwarzać idealne białko CASK), a w 50% komórek aktywowany jest gen wadliwy.
Komórki chłopców zawierają tylko jeden chromosom X, a zatem tylko jeden gen CASK w każdej komórce. W związku z tym, jeśli cierpią na chorobę CASK, nie posiadają żadnej zdrowej kopii genu CASK w żadnej komórce. Niestety oznacza to, że dziecko jest bardzo chore i zazwyczaj umiera wkrótce po urodzeniu.
Istnieją jednak wyjątki i na świecie jest wielu chłopców z mutacją genu CASK, u których – prawdopodobnie z powodu mozaikowości (Burglen i in. 2012), cierpią na łagodną postać tej choroby.
MICPCH i upośledzenie umysłowe związane z chromosomem X
Mózgi dzieci z mutacją genu CASK często dzielą się na dwie kategorie. Na podstawie wyników rezonansu magnetycznego można stwierdzić, że móżdżek jest niedorozwinięty, co powoduje mikrocefalię związaną z tą chorobą. Jeśli most (część pnia mózgu) jest również mały lub zniekształcony, wówczas u dziecka rozpoznaje się hipoplazję mostowo-móżdżkową (PCH), a konkretnie, MICPCH. Jest to cięższa postać tej choroby. Jeśli pień mózgu jest zdrowy, stan ten nazywa się XL-ID.
Nie każde dziecko da się jednoznacznie zaklasyfikować do jednej z tych dwóch grup, a niektórzy specjaliści postrzegają to raczej jako skalę, na której z jednej strony znajduje się MICPCH związane z padaczką oporną na leczenie, a z drugiej – XL-ID.