Aandoeningen die verband houden met het CASK-gen
Het CASK-gen voor beginners
"Je genetica is niet je lot" — George M. Church, geneticus
Beweeg de muis over een willekeurig onderstreepte term voor een eenvoudige uitleg.
Wat is het CASK-gen?
CASK is de naam van een eiwit (een molecuul dat ‘iets doet’) dat in het menselijk lichaam voorkomt. De CASK gen is het gedeelte van DNA dat de code voor het eiwit bevat (het recept om het te maken). Het gen is erg groot: het is 404.253 basen (letters) lang. Om dit in perspectief te plaatsen: de gemiddelde grootte van een menselijk gen is 28.000 basen (Bionummers).
Het CASK-eiwit speelt een belangrijke rol in de hersenen en zorgt ervoor dat hersencellen (neuronen) goed kunnen functioneren. Het staat ook in wisselwerking met een aantal andere eiwitten en genen die een rol spelen in de hersenen, waardoor zijn functie veelomvattend en belangrijk is.
CASK — het Zwitserse zakmes onder de eiwitten
De CASK eiwit is een groot eiwit dat veel verschillende taken kan vervullen. Je kunt het het beste zien als een Zwitsers zakmes. Afhankelijk van de mutatie, het Zwitserse zakmes kan al zijn taken uitvoeren, de meeste taken, een paar taken, of geen enkele.
Soorten mutaties
De ernstigste mutaties zijn doorgaans verwijderingen. Dit is het geval wanneer er een letter in het gen is verwijderd. Dit betekent doorgaans dat sommige of alle snijvlakken van het mes beschadigd zijn. Als u te horen heeft gekregen dat uw kind een frameshiftmutatie, dit is het gevolg van het per ongeluk verwijderen of toevoegen van een ‘letter’ in het DNA. Hierdoor verschuift het genetische ‘leeskader’, waardoor de instructies na de verandering door elkaar raken. Dit leidt er meestal toe dat er weinig of geen werkzame CASK-eiwitten worden aangemaakt. Frameshift-mutaties worden vaak in verband gebracht met MICPCH en ernstigere symptomen.
A dubbelgebruik is wanneer een deel van het gen binnen of aan het einde van het gen wordt gedupliceerd. Dit kan betekenen dat enkele van de onderdelen beschadigd zijn, maar niet kapot. Misschien is een mes een beetje roestig geworden of is de kurkentrekker een beetje verbogen. Het kan dus nog steeds zijn werk doen, maar het kan moeizaam gaan, inefficiënt zijn of gewoon een beetje ‘op goed geluk’ werken.
Uw geneticus heeft u wellicht verteld dat uw kind een missense-mutatie. Een missense-mutatie is een kleine verandering in de codering van het gen, waardoor één bouwsteen van het eiwit wordt vervangen door een andere (ook wel een vervanging). Missense-mutaties worden vaker in verband gebracht met XL-ID of mildere verschijningsvormen, omdat het eiwit mogelijk nog gedeeltelijk functioneert.
In andere gevallen kan het een grotere impact hebben en MICPCH veroorzaken, aangezien het kan leiden tot een onzinnige mutatie. Dit is een ernstige vorm van mutatie, aangezien het betekent dat het mes waarschijnlijk volledig kapot is, of slechts over een deel van zijn gereedschap beschikt. Dit komt doordat dit soort mutatie een vroegtijdig ‘STOP’-signaal heeft veroorzaakt, wat inhoudt dat de rest van het gen niet wordt ‘gelezen’ en het eiwit dus niet wordt aangemaakt. Nonsensmutaties kunnen ook het gevolg zijn van deleties of toevoegingen.
Van sommige mensen blijkt dat ze mozaïek voor de mutatie. Dit betekent dat de defecte genen slechts in sommige delen van het lichaam voorkomen. Dit komt doordat de genetische verandering plaatsvindt na de bevruchting, tijdens de vroege ontwikkeling. Mensen met mozaïcisme hebben doorgaans minder ernstige symptomen of kunnen zelfs asymptomatisch zijn. Dit komt doordat sommige cellen nog steeds een goed functionerende kopie van het CASK-gen bevatten. De gevolgen kunnen sterk variëren, afhankelijk van hoeveel cellen zijn aangetast en waar.
Genen bevatten segmenten die op de juiste manier met elkaar moeten worden verbonden wanneer het eiwit wordt aangemaakt. Mutaties op splitsingsplaatsen dit proces verstoren. Ze kunnen tot uiteenlopende resultaten leiden — sommige zorgen ervoor dat er geen functioneel eiwit wordt gevormd, terwijl bij andere nog wel enige eiwitproductie plaatsvindt. Deze mutaties kunnen MICPCH of XL-ID veroorzaken, afhankelijk van de mate waarin de mutatie de structuur van het eiwit verstoort.
Wordt een mutatie in het CASK-gen overgeërfd?
De meeste CASK-mutaties treden op de novo, wat betekent dat ze voor het eerst bij het kind optreden en niet van een van beide ouders zijn geërfd. Er is niets dat de ouder had kunnen veranderen of anders had kunnen doen om te voorkomen dat hun kind deze aandoening zou krijgen. Dit is goed nieuws voor de gezinsplanning, omdat er geen reden is waarom toekomstige kinderen deze aandoening zouden moeten hebben. De geneticus die aan het gezin is toegewezen, moet dit (en eventuele uitzonderingen) uitleggen en het gezin geruststellen. Niettemin breidt de NHS haar aanbod aan genetische testmethoden uit en kunnen stellen mogelijk in de vroege stadia van toekomstige zwangerschappen een bloedtest aanvragen om na te gaan of dezelfde mutatie zich opnieuw heeft voorgedaan.
Waarom komen erfelijke CASK-mutaties vaker voor bij jongens?
Het CASK-gen bevindt zich op het X-chromosoom. Meisjes hebben twee X-chromosomen, terwijl jongens één X- en één Y-chromosoom hebben.
In meisjes, mutaties die ervoor zorgen dat CASK helemaal niet meer werkt, zijn vaak de oorzaak van MICPCH, omdat een van hun twee X-chromosomen is aangetast.
In jongens, het ontbreken van een functionerend exemplaar van CASK is doorgaans uiterst ernstig en is vaak onverenigbaar met overleving vóór of kort na de geboorte. Daarom is de kans groter dat jongens die het wel overleven, mutaties hebben waardoor het CASK-eiwit nog gedeeltelijk kan functioneren, of dat ze mozaïekmutaties hebben waarbij niet alle cellen zijn aangetast.
Daarom komen erfelijke CASK-mutaties vaker voor bij jongens met XL-ID of mildere verschijningsvormen. In sommige families kan een moeder drager zijn van een milde of mozaïek- CASK-mutatie en deze doorgeven, of kan de mutatie via meerdere generaties worden overgeërfd.
Genetische counseling kan gezinnen helpen inzicht te krijgen in overervingspatronen en het risico op herhaling bij toekomstige zwangerschappen.
Het CASK-gen bij verschillende geslachten
Een mutatie in het CASK-gen is een X-gebonden aandoening. Dit betekent dat het gen zich op het X-chromosoom bevindt en dat jongens en meisjes er dus op verschillende manieren door worden getroffen.
Alle cellen van jongens bevatten een X- en een Y-chromosoom (naast 22 paren andere chromosomen). De cellen van meisjes bevatten twee X-chromosomen. Aangezien het CASK- gen zich op het X-chromosoom bevindt, hebben meisjes twee CASK-genen in elk van hun cellen. Het ene is functioneel en het andere is defect. Het lichaam schakelt automatisch één X-chromosoom in elke cel uit, maar het is volledig willekeurig welk X-chromosoom wordt uitgeschakeld. Gemiddeld betekent dit dat bij meisjes in 50% van hun cellen het gezonde CASK-gen geactiveerd is (en dus een perfect CASK-eiwit kan aanmaken), en in 50% van hun cellen het defecte gen geactiveerd is.
De cellen van jongens bevatten slechts één X-chromosoom en dus slechts één CASK-gen per cel. Als ze de CASK-ziekte hebben, beschikken ze daarom in geen enkele cel over een gezond exemplaar van het CASK-gen. Helaas betekent dit dat het kind ernstig ziek is en meestal kort na de geboorte overlijdt.
Er zijn echter uitzonderingen en er zijn een aantal jongens in de wereld met een CASK-genmutatie die, mogelijk als gevolg van mozaïcisme (Burglen e.a. 2012), hebben een milde vorm van de aandoening.
MICPCH en X-gebonden verstandelijke beperking
De hersenen van kinderen met een CASK-genmutatie vallen vaak in twee categorieën uiteen. Op een MRI-scan is te zien dat het cerebellum onderontwikkeld is, wat de microcefalie veroorzaakt die met de aandoening gepaard gaat. Als de pons (een deel van de hersenstam) eveneens klein of misvormd is, wordt er gesproken van pontocerebellaire hypoplasie (PCH) en, meer specifiek, MICPCH. Dit is de ernstigere vorm van de ziekte. Als de hersenstam gezond is, wordt de aandoening genoemd XL-ID.
Niet elk kind valt duidelijk onder een van deze twee groepen, en sommige specialisten zien het meer als een continuüm, waarbij MICPCH aan de ene kant wordt geassocieerd met hardnekkige epilepsie en XL-ID aan de andere kant.