دفع عجلة البحث في مجال اضطرابات CASK

بقيادة البروفيسور جيمس هودج، من جامعة بريستول. يستخدم هذا المشروع نماذج ذبابة CASK لفهم كيفية تأثير طفرات CASK على الحركة والنوم والنوبات، وللتحقيق في الآليات الخلوية الكامنة وراء هذه المشكلات. وقد حدد الباحثون أنواعًا معينة من الخلايا المرتبطة بالسلوكيات المتعلقة بـ CASK، ووجدوا تغيرات في بقاء الخلايا وإشارات الكالسيوم. ويعملون حاليًا على تطوير نماذج أكثر تفصيلًا تحمل متغيرات مختلفة من CASK، واختبار طرق لاستعادة وظيفة CASK.

الهدف طويل الأمد: تطوير منصة عملية ومنخفضة التكلفة لفحص الأدوية بهدف تحديد العلاجات المحتملة لاضطرابات CASK. بتمويل من CASK Research Foundation. يتطلب هذا المشروع مزيدًا من التمويل.

بقيادة الدكتور سام أمين، أخصائي طب أعصاب الأطفال. سجل سريري على مستوى المملكة المتحدة وبنك بيولوجي تابع لـ CASK بهدف فهم معدل انتشار المرض بشكل أفضل وجمع البيانات السريرية والبيولوجية بشكل منهجي. وستُدعى العائلات إلى المساهمة بعينات (دم/لعاب) لتمكين اكتشاف المؤشرات الحيوية — وهو أمر بالغ الأهمية لتتبع تطور المرض وتقييم آثار العلاج في التجارب السريرية.

تركز هذه الدراسة على سؤال رئيسي: هل تؤدي التغيرات في نظام CASK إلى انخفاض نشاط خلايا الدماغ البشري، وهل يمكننا تعزيز هذا النشاط مرة أخرى بأمان؟ سيقوم الفريق بزراعة خلايا دماغية بشرية في المختبر وقياس مدى فعالية «التواصل» بينها. وسيدرسون ما يلي:

• مدى نشاط الخلايا في حالة السكون
• كيف تستجيب هذه الكائنات عندما يتم تشجيعها على إطلاق المزيد من النور، باستخدام تحفيز لطيف قائم على الضوء
• ما إذا كان بروتين إشارات معين يُسمى GluN2B يمكنه المساعدة في استعادة النشاط عند إعادة إدخاله إلى الخلايا التي طرأت عليها تغيرات في جين CASK

يُعدُّ GluN2B مهمًّا لأنه يساعد خلايا الدماغ على تقوية روابطها — وهو أمر يحتاجه الأطفال للتعلم والذاكرة والنمو.

كما سيقوم الباحثون باختبار أدوية تعمل على تثبيط بروتين GluN2B للتأكد مما إذا كان هذا البروتين يشارك فعلاً في مشاكل التواصل التي لاحظوها. وهذا يساعد على ضمان موثوقية النتائج والتأكد من أنها لا ترجع إلى أي عامل آخر.

لن يؤدي هذا المشروع إلى التوصل إلى علاج في الوقت الحالي، لكنه يجيب على سؤال جوهري يجب طرحه أولاً: هل يُعد GluN2B هدفاً مناسباً للعلاجات المستقبلية لاضطرابات CASK؟ وإذا أدى تعزيز GluN2B إلى تحسين نشاط خلايا الدماغ في المختبر، فقد يوجه ذلك تطوير العلاجات الجينية؛ والأدوية التي تعزز التواصل بين خلايا الدماغ؛ والأساليب الجديدة لدعم التعلم والنمو. وحتى لو لم يحل GluN2B المشكلة، فستساعد النتائج الباحثين على استبعاد المسارات الخاطئة والتركيز على المسارات الصحيحة — مما يوفر الوقت ويسرع التقدم.

بتمويل مشترك من مؤسسة CASK Research وجامعة ساوثهامبتون. ستتناول هذه الدراسة الطفرات المسببة لتغيير المعنى في جين CASK — وهي تغييرات تطرأ على حرف واحد من الحمض النووي (DNA) وتؤدي إلى تغيير جزء من بروتين CASK بدلاً من منع إنتاج البروتين تمامًا. سيقوم الباحثون بإنتاج خلايا مستمدة من المرضى (iPSCs) من أطفال مصابين بتحورات CASK من نوع «ميسنس»، واستخدام هذه الخلايا من أجل: 1) فهم كيفية تأثير التحور على الخلية، 2) اختبار الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمعرفة ما إذا كان بإمكانها تحسين وظائف الخلية.

على الرغم من أن الدراسة الأولية ستركز على الأولاد، فإن النتائج من المفترض أن تكون ذات صلة بكل من الذكور والإناث المصابين بتحورات «تغيير المعنى» في جين CASK. وتسهل دراسة الذكور تحديد آثار الطفرات «المغيرة للمعنى» لأنهم يمتلكون نسخة واحدة فقط من جين CASK، في حين أن الإناث يمتلكن نسختين، وقد تؤدي النسخة السليمة إلى إخفاء بعض آثار الجين المتغير. وإذا تبين أن دواءً ما يحسّن وظيفة جين CASK المتأثر بمتغير معين، فمن المفترض نظريًّا أن يكون هذا الدواء فعالاً أيضًا بالنسبة للإناث اللواتي يعانين من متغيرات تؤثر على الجزء نفسه من الجين.

والأهم من ذلك، أن الفوائد المحتملة قد تتجاوز الطفرات التي تؤدي إلى تغيير الأحماض الأمينية. فإذا تمكن الباحثون من تحديد أدوية قادرة على تحسين وظيفة بروتين CASK داخل الخلايا، فمن المحتمل أن تساعد هذه العلاجات أيضًا الأطفال الذين يعانون من نسخة غير وظيفية من بروتين CASK، مثل العديد من أطفالنا المصابين بمتلازمة MICPCH.

برنامج دكتوراه يبدأ في أكتوبر 2026 تحت إشراف الدكتور كايوسو. سيُنتج هذا المشروع نماذج جديدة من أسماك الزرد باستخدام تقنية تعديل الجينوم CRISPR/Cas9، وسيكشف عن الكيفية التي تؤدي بها طفرات جين CASK إلى حدوث عيوب عصبية وجمجمية-وجهية، وذلك من خلال دراسة سلوك أنواع الخلايا المختلفة أثناء نمو الدماغ. بتمويل من جامعة بورتسموث.

تسعى دراسة GenROC، التي تقودها الدكتورة كارين لو، إلى تعزيز فهم كيفية تأثير المتلازمات الجينية النادرة على نمو الأطفال وصحتهم البدنية. كما تهدف الدراسة إلى التعاون مع أولياء الأمور لفهم الطرق الجديدة التي يمكن من خلالها للأطباء وأولياء الأمور العمل معًا لتعزيز معارفهم (مثلًا عبر وسائل التواصل الاجتماعي). تناولت هذه الدراسة التجارب الواقعية لأطفال في المملكة المتحدة يعانون من طفرة جينية في جين CASK. وقد شارك الآباء معلومات مفصلة عن نمو أطفالهم وصحتهم وسلوكهم وتعليمهم، وكيف تؤثر رعاية أطفالهم على الحياة الأسرية. كما قدم الأطباء معلومات سريرية. ولا تزال هذه الدراسة في انتظار النشر.

في أعقاب دراسة نشرها الدكتور تابوتشي، تعمل شركة «CASK Research» على استكشاف سبل ترجمة هذه المعرفة إلى علاج. فقد اكتشف الدكتور تابوتشي أن مركب «JNK-IN-8» يمنع موت خلايا معينة في الدماغ لدى الفئران التي تعاني من نقص مصطنع في بروتين «CASK». لا يُعد JNK-IN-8 بحد ذاته مرشحًا دوائيًا، لكن مؤسسة CASK Research حددت مركبات تتمتع بملفات أمان معروفة وأدوية مرخصة يمكن إعادة توظيفها. وقد خضعت هذه المركبات لاختبارات في المختبر، ويقوم الفريق حاليًا باستكشاف الخطوات التالية. لتقديم الدعم المالي لأعمال الدكتور تابوتشي، يرجى إرسال بريد إلكتروني إلى info@caskresearch.org.

في عام 2022، دعت مؤسستنا لورا هاترسلي إلى إيلاء مزيد من الاهتمام لمرض الصرع المرتبط بمتلازمة CASK. وقد دفعتها تجربة ابنتها الطويلة في رحلة التشخيص والتشخيصات الخاطئة المتعددة إلى التواصل مع الدكتور عاصم شهيد في مستشفى نيويورك-بريسبيتيريان بروكلين ميثوديست. تعهد الدكتور شهيد بتقديم دعمه، وبدأ منذ ذلك الحين دراسة أمريكية تركز على تحديد المؤشرات الحيوية للصرع لدى مرضى متلازمة CASK. كما يعمل فريق فرنسي، بدعم من جمعية Enfants CASK France، على تطوير دراسة تكميلية. وتمثل هذه الجهود مجتمعة تقدماً مهماً نحو فهم وتشخيص وعلاج الصرع بشكل أفضل داخل مجتمع مرضى CASK.