Aandoeningen die verband houden met het CASK-gen

Een gids voor ouders bij het lezen van een genetisch rapport

Genetische rapporten kunnen in eerste instantie nogal overweldigend overkomen. Ze zijn vaak geschreven voor artsen en wetenschappers, en bevatten daarom veel afkortingen, cijfers en vaktaal. In deze gids worden enkele van de meest voorkomende termen uitgelegd in begrijpelijke taal.

De basisbeginselen

In een genetisch rapport wordt gezocht naar veranderingen (ook wel varianten of mutaties genoemd) in het DNA van een persoon.

DNA bestaat uit vier chemische „letters“:

A = Adenine
T = Thymine
C = Cytosine
G = Guanine

Deze letters staan in een bepaalde volgorde, net als letters in een zin. Genen zijn stukjes DNA die instructies bevatten voor het aanmaken van eiwitten. Eiwitten helpen het lichaam en de hersenen te groeien en goed te functioneren. Als de DNA-letters veranderen, werkt het eiwit mogelijk niet meer goed.

De gennaam begrijpen

Voorbeeld: CASK-gen

Hieruit blijkt welk gen is aangetast. Elk gen heeft een unieke naam, net als de titel van een boek.

Wat betekent "variant"?

Voorbeeld: Pathogene variant in het CASK-gen

Een „variant” betekent dat er een verandering in de DNA-sequentie is opgetreden. Er zijn verschillende termen die aangeven hoe belangrijk die verandering is:

Benign = harmless
Waarschijnlijk goedaardig = waarschijnlijk onschadelijk
Variant met onduidelijke betekenis (VUS) = Er is nog te weinig bekend over deze verandering om te kunnen vaststellen of deze tot ziekte zou leiden
Waarschijnlijk pathogeen = waarschijnlijk ziekteverwekkend
Pathogenic = waarvan bekend is dat het ziekte veroorzaakt

De cijfers en letters begrijpen

Je zou bijvoorbeeld het volgende kunnen zien: c.2451del

Dit ziet er eng uit, maar het is slechts een code die de aangetroffen verandering in het DNA verklaart:

c. = coderende DNA-sequentie
2451 = de positie in het gen waar de verandering plaatsvond
del = deletie (er ontbreekt een stukje DNA)

Dus c.2451del betekent: "Op positie 2451 in het gen is een DNA-base verwijderd."

Voorbeeld van een missense-variant

Voorbeeld: c.214G>A — er is één DNA-letter veranderd.

214 = positie in het gen
G>A = de DNA-letter G is veranderd in A

Voorbeeld van duplicatie

Voorbeeld: ca. 1200_1203dup

1200_1203 = het betreffende deel van het DNA
dup = duplicatie

"Een klein stukje DNA is per ongeluk twee keer gekopieerd."

Veelgebruikte afkortingen in genetische rapporten

Afkorting	Betekenis	Eenvoudige uitleg
del	Deletion	Ontbrekende DNA-letters
dup	Duplication	Extra kopie van het DNA
ins	Insertion	Extra DNA-letters ingevoegd
fs	Frameshift	De DNA-informatie is verschoven, wat vaak tot grote problemen leidt
missense	Missense-variant	Eén verandering in een DNA-letter leidt tot een andere eiwitbouwsteen
nonsense	Onzinnige variant	Een verandering zorgt voor een vroegtijdig „stopsignaal“
splice	Splitsingsvariant	Bepaalt hoe de genetische instructies worden samengesteld

Inzicht in eiwitveranderingen

Zie ook: p.Ile818fs

De p. staat voor eiwit. Eiwitten bestaan uit kleinere bouwstenen die aminozuren worden genoemd.

Ile = het aminozuur isoleucine
818 = positie in het eiwit
fs = frameshift

"Op positie 818 in het eiwit veroorzaakte de verandering in het DNA een frameshift." Frameshift-veranderingen zorgen er vaak voor dat het eiwit niet meer goed functioneert, omdat ze de rest van de genetische instructies verstoren.

Voorbeeld van een missense-mutatie

Verandering in het eiwit: p.Arg72His

Arg = arginine (oorspronkelijk aminozuur)
72 = positie in het eiwit
Zijn = histidine (nieuw aminozuur)

Voorbeeld van duplicatie

Verandering in het eiwit: p.Glu402Argfs*15

Glu = glutaminezuur (oorspronkelijk aminozuur)
402 = positie van het eiwit
Arg = arginine (nieuw aminozuur)
fs = frameshift
*15 = 15 aminozuren verderop treedt een stopsignaal op

Wat is een frameshift?

DNA wordt doorgaans in groepen van drie letters gelezen:

DE KAT HEEFT DE RAT OPGEGETEN

Als er één letter wordt verwijderd:

DE ATA HEEFT HAAR HIER…

De hele boodschap verandert. Dit is vergelijkbaar met een frameshift-mutatie in het DNA. Frameshift-varianten hebben vaak een groter effect dan veranderingen van één letter.

Wat betekent "de novo"?

Dit betekent dat de genetische verandering bij het kind nieuw was en niet van een van beide ouders is geërfd. Dit gebeurt meestal bij toeval tijdens de vorming van de eicel of het sperma. De ouders hebben hier geen invloed op gehad.

Veelvoorkomende medische termen in CASK-rapporten

Term	Betekenis
MRI	Een hersenscan met behulp van magneten
Microcephaly	Kopomvang kleiner dan verwacht
Ontwikkelingsachterstand	Tragere vooruitgang bij het leren of in de ontwikkeling
Hypoplasie van het cerebellum	Een deel van de hersenen was kleiner dan verwacht
Pontocerebellaire hypoplasie (PCH)	Onderontwikkeling van het cerebellum en de pons in de hersenen

Belangrijke punten om in gedachten te houden

Genetische rapporten zijn vaak in technische taal opgesteld.
Twee kinderen met dezelfde genmutatie kunnen toch heel verschillend zijn.
Een rapport kan niet altijd precies voorspellen hoe een kind zich zal ontwikkelen.
Er wordt voortdurend onderzoek gedaan naar zeldzame genetische aandoeningen.

Een kort voorbeeld

Deletie — Pathogene variant in het CASK-gen (c.2451del p.Ile818fs)

"Er is een ziekteveroorzakende mutatie aangetroffen in het CASK-gen. Op positie 2451 ontbreekt één DNA-base. Hierdoor verandert de manier waarop het eiwit vanaf positie 818 wordt afgelezen, waardoor het eiwit waarschijnlijk niet meer goed functioneert of helemaal niet meer wordt aangemaakt."

Missense — Likely pathogenic variant in CASK gene (c.214G>A p.Arg72His)

"Op positie 214 in het gen is de DNA-letter G veranderd in A. Hierdoor is de eiwitbouwsteen op positie 72 veranderd van arginine in histidine. Het is waarschijnlijk dat dit de werking van het eiwit beïnvloedt vanwege de verandering in het aminozuur."

Duplicatie — Pathogene variant in het CASK-gen (c.1200_1203dup p.Glu402Argfs*15)

"Door een duplicatie is het leeskader van het eiwit veranderd. Vanaf positie 402 zijn de instructies voor het eiwit gewijzigd en kort daarna verscheen er een vroegtijdig stopsignaal. Dit zal er waarschijnlijk toe leiden dat het eiwit niet meer goed functioneert of helemaal niet meer wordt aangemaakt."

Afsluitende gedachten

Het is volkomen normaal dat u zich overweldigd voelt wanneer u voor de eerste keer een genetisch rapport leest. U hoeft niet meteen elke afkorting te begrijpen. Genetische teams, genetisch adviseurs en patiëntenorganisaties kunnen u helpen uitleggen wat de bevindingen voor uw kind en uw gezin betekenen.